Il grande merito di questo splendido artista è stato quello di sintetizzare il rinascimento italiano con le altre innovative tendenze pittoriche europee, in particolare con la pittura fiamminga. Antonello fu uno dei primi pittori italiani ad usare la pittura ad olio, proprio per la sua conoscenza dei fiamminghi.
Durante la sua carriera dimostrò una costante capacità dinamica di recepire tutti gli stimoli artistici delle città che visitava, offrendo ogni volta importanti contributi autonomi, che spesso andavano ad arricchire le scuole locali. Soprattutto a Venezia rivoluzionò infatti la pittura locale, facendo ammirare i suoi traguardi che vennero ripresi da tutti grandi maestri lagunari, come apripista per quella "pittura tonale" estremamente dolce e umana che caratterizzò il Rinascimento veneto.