Nulla è dato di sapere sul suo avviamento all’arte pittorica, nella natia città di provincia, facente parte di una piccola signoria, quella dei Paleologi, Marchesi del Monferrato. La sua presenza a Roma, dove Gian Giacomo dovette giungere, grazie a conoscenze influenti attorno al 1490, è invece data per certa. Proiettato nella capitale artistica del suo tempo, la effettiva formazione di Macrino avvenne attraverso lo studio dei maestri toscani ed umbri – quali Luca Signorelli ed il Perugino - che operavano presso la sede pontificia.

In particolare, le affinità stilistiche con il Pinturicchio, consentono di avanzare l’ipotesi che Macrino abbia frequentato la sua bottega. In essa egli dovette apprendere il gusto del colore acceso, la impaginazione delle scene tra ardite architetture rinascimentali e paesaggi ricchi di ruderi ed “antiquaria” romani, ma anche –sul piano tecnico- l’uso del "tratteggio con una tempera molto magra stesa sotto un dettagliato disegno a pennello", tecnica alla quale Macrino rimase costantemente fedele.

Il ritorno da Roma alla città natale segnò l'affermazione di Gian Giacomo che poteva vantarsi di portare in Piemonte le più prestigiose novità pittoriche centroitaliane. Il debito verso il Pinturicchio è particolarmente evidente nelle opere di quel periodo, dalla sua prima opera nota, il trittico del 1495 con la Madonna, il Figlio e quattro santi (ora al Museo Civico di Arte Antica di Torino), al Polittico per la Certosa di Pavia,  alla grande Pala con la Madonna in Gloria, firmata e datata (1498) realizzata per la Certosa di Valmanera presso Asti (ora alla Galleria Sabauda di Torino).

Si avverte nell’attività ritrattistica di Macrino una precisa volontà di assimilare la lezione di Leonardo; analogo sforzo si manifesta in alcuni quadri devozionali raffiguranti la Madonna del Latte (collezioni private). Tuttavia non si può, in alcun modo, parlare di un Macrino leonardesco, perché egli rimase sostanzialmente fedele alle lezioni apprese a Roma.