Si trasferì a Urbino, presso la corte di Federico da Montefeltro, tra il 1475 ed il 1476. Ad Urbino Martini visse a lungo e venne impegnato soprattutto come architetto civile e militare, sostituendo Francesco Laurana nel completamento del palazzo Ducale e nella costruzione di residenze e fortificazioni per il duca Federico in tutto il ducato. Non risultando un'attività significativa come architetto a Siena, rimane da chiarire questo nuovo ruolo che gli venne attribuito dal duca Federico forse per la competenzA tecnica dimostrata nelle prime raccolte di disegni di macchine e architetture militari, compilate e presentate al Duca da Francesco di Giorgio, che dettero poi vita al famoso Trattato di architettura civile e militare. a fronte di pochissime opere documentate, gli sono attribuite, tra molte incertezze, un gran numero di progetti. Come ingegnere militare partecipò anche a campagne militari del duca di Montefeltro, come farà anche in seguito al servizio della Repubblica senese o del re di Napoli. Durante il periodo urbinate, la sua fama crebbe molto e divenne così, nella sua poliedricità, una delle figure più importanti della progettazione ingegneristica ed architettonica rinascimentale. Dopo la morte del Duca Federico gli impegni ad Urbino si allentarono e Francesco di Giorgio fu attivo anche per Giovanni della Rovere e in città vicine come a Cortona, dove realizzò la Chiesa di Santa Maria delle Grazie al Calcinaio.
Dal 1491 è impegnato a servizio del re di Napoli; nel 1492 si reca insieme ad Alfonso duca di Calabria ad ispezionare le fortezze fino alla Puglia, e ancora nel 1494 è attivo a Napoli come ingegnere militare in occasione della guerra contro Carlo VIII. Nel 1500 torna nuovamente nelle Marche per un sopralluogo alla cupola della Basilica di Loreto che presentava problemi di staticità.
Oltre che per la sua opera di architetto ed ingegnere militare l'artista è noto il Trattato di architettura civile e militare scritto durante la sua permanenza presso la corte del Ducato di Urbino. In realtà Martini aveva cominciato già durante gli anni senesi uno studio grafico e teorico di macchine ed architetture militari i cui risultati sono raccolti in due manoscritti. Elemento INNOVATIVO nel trattato fu l'uso di numerosissimi disegni, realizzati a chiarimento del testo. Nell'opera di Francesco di Giorgio hanno un grande rilievo le ricerche relative ai principi innovativi dell'arte fortificatoria detta fortificazione alla moderna, della quale è considerato il fondatore insieme coi fratelli Antonio e Giuliano da Sangallo. Il corpus teorico di Martini è molto vasto e variegato e comprende anche un "Opera di architettura" dedicata al Duca Alfonso di Calabria. Una copia del suo trattato, che ebbe grande diffusione e vasta rinomanza, fu in possesso di Leonardo da Vinci che lo commentò minuziosamente; tale copia è conservata nella Biblioteca Laurenziana a Firenze.