Entrato in contatto con gli
ambienti dell'aristocrazia vicentina,
intorno al 1535 conosce Giangiorgio Trissino
- nobile frequentatore delle più illustri
corti italiane e autore d'opere teatrali e
poetiche - che, dopo averlo chiamato a
collaborare all'edificazione di Villa Trissino a Cricoli, decide di prenderlo
sotto la propria protezione, cambiandogli il
nome nel più classico Palladio (ovvero
"sacro a Palladi Atena").
L'incontro si rivelerà decisivo: il poeta lo guiderà nella sua formazione culturale improntata per lo più allo studio dei classici e lo condurrà, più volte, a Roma. Nella "Città Eterna", Palladio può finalmente acquisire una conoscenza profonda della sintassi del linguaggio classico, grazie allo studio diretto dei monumenti e delle architetture che aveva sempre amato, di cui studia attentamente i materiali, le tecniche costruttive, i rapporti spaziali.
In occasione dei numerosi viaggi al fianco del suo mecenate conosce, fra l'altro, i più illustri personaggi del tempo, come Michelangelo, Sebastiano Serlio, Giulio Romano, Bramante.
Intorno al 1540 intraprende l'attività autonoma d'architetto, con opere come il Palazzo Civena a Ponte Furo (Vicenza) e la villa Godi a Lonedo, che gli conferiscono una certa notorietà; ma è nel 1549 che avviene la vera consacrazione, grazie all'assegnazione, da parte del Consiglio della città di Vicenza, dell'incarico di ricostruire le Logge della Basilica di Vicenza in sostituzione delle vecchie, risalenti al XV secolo.
Intorno al 1550 avviene l'incontro col nobile veneziano Daniele Barbaro, con il quale collabora ad una nuova edizione del trattato di Vitruvio. Proprio grazie al Barbaro la committenza si amplia all'ambito del patriziato lagunare e s'inaugura la stagione delle grandi ville palladiane, che offre all'architetto l'occasione di nuove sperimentazioni: nascono così opere di assoluta bellezza, quali il palazzo Chiericati e la villa Barbaro di Maser, la "Malcontenta" a Mira e le chiese veneziane del Redentore e di S. Giorgio Maggiore, fino alla notissima Rotonda (1567-1620)
il 1570 è, fra l'altro, l'anno de "I quattro libri dell'architettura", opera che, per il Vasari, "basterà a farlo conoscere per quello eccellente architetto ch'egli è tenuto da chiunche vede l'opere sue bellissime": non soltanto un compendio della precedente produzione, ma anche una profonda riflessione, venata di sensibilità pedagogica, sulle proprie idee e le proprie opere.
Negli anni '70 è a Venezia, nel ruolo d'architetto ufficiale della Serenissima; nel1580 vengono avviati i lavori per la costruzione del teatro Olimpico, edificato su richiesta degli Accademici Olimpici per la recitazione della tragedia classica. Prima che l'opera fosse completata, Palladio si spegne, il 19 agosto 1580.