Genio disordinato e soggetto a improvvisi scadimenti di qualità e di ispirazione il Sodoma dimostrò tuttavia, straordinarie doti di originalità e raffinatezza.  Le opere del sodoma riflettono il passaggio dal Rinascimento allo stile manierista.

Il Vasari offre la sua versione circa l'origine del suo soprannome, dicendo: "Il suo stile di vita era licenzioso e disonorevole e ha sempre avuto attorno giovani imberbi per questo si è guadagnato il soprannome del Sodoma, ma invece di vergognarsi, si vantava di questo, tramite strofe e versi che venivano cantate con l'accompagnamento del liuto".

Esiste anche un'altra versione sull'origine del suo nome. Infatti la tradizione sostiene che derivi dal fatto che, nel suo primo periodo di permanenza a Siena, l'artista usava spesso sollecitare al lavoro i suoi pigri allievi senesi, ripetendo, in dialetto piemontese, "So' doma", ovvero: "Su, andiamo, svegliatevi".

 dal 1490 al 1497 Giovanni Antonio Bazzi, Il Sodoma, è apprendista di  Spanzotti, un artista piemontese minore nell'ambito della tradizione piemontese-lombarda, ma resta molto influenzato soprattutto da Leonardo da Vinci e poi da Raffaello.

Nel 1501 si stabilisce a Siena dove realizza la maggior parte dei suoi lavori.  Dal 1503 al 1504 dipinge diversi pannelli di affreschi nel convento di S. Anna in Camprena, tra cui "Miracolo dei pani e dei pesci" e "Scene della vita di S. Anna".

Successivamente il Bazzi lavora su una serie che raffigura diverse scene della vita di San Benedetto, una serie tra l'altro era stata iniziata da Luca Signorelli, per il Monastero Maggiore di Monte Oliveto vicino a Siena.

Nel 1508 Sodoma, su invito del celebre banchiere Agostino Chigi, va a Roma dove lavora per Papa Giulio II nella Stanza della Segnatura in Vaticano, al cui soffitto ha lavorato anche Raffaello lasciando scene militari romane e figure mitologiche.

 Uno dei suoi affreschi più importanti è quello che realizza nel 1516 raffigurante il matrimonio di Alessandro e Roxane, dipinto per la villa di Chigi (oggi Villa Farnesina) a Roma.

Più tardi nella sua carriera, Il Sodoma dipinge anche gli affreschi di San Domenico a Siena, tra i quali "L' Estasi di S. Caterina da Siena" e "L'esecuzione di Nicolò di Tuldo", che sono stati considerati tra i suoi lavori migliori.

Nello stesso anno è incaricato di dipingere gli affreschi nel Palazzo Comunale (Palazzo Pubblico) a Siena.

Il Sodoma durante la sua vita, è considerato l'artista più importante a Siena, anche grazie alla capacità di rappresentare la bellezza sensuale della forma umana e una esagerata, quasi mistica, emotività che anticipa il Barocco.