L'artista nacque a Venezia intorno al 1410  e non sappiamo nulla della sua formazione, ma ipoteticamente iniziò a Venezia a contatto con le novità della pittura fiamminga, e conclusa prima a Firenze come allievo di Gentile da Fabriano , poi a Roma, dove lavorò con Pisanello.   A Roma Domenico apprese da Pisanello quel gusto per le sottigliezze descrittive e la particolare attenzione per gli effetti luministici.

Il rientro a Firenze viene ipoteticamente fissato al 1432, lo stesso anno del ritorno di Masolino.  In quel periodo dovette avviare la sua carriera indipendente.  Le sue prime opere a Firenze sono la Madonna col Bambino a Settignano, la Madonna del Roseto a Bucarest e il Tabernacolo Carnesecchi, oggi conservato frammentariamente alla National Gallery di Londra.   Si tratta di lavori in cui si notano stimoli diversi, dal tardogotico ai primi maestri del Rinascimento fiorentino.

La prima documentazione sicura sull'artista risale al 1437, quando spedì da Perugia una lettera a Piero de' Medici per chiedergli di poter lavorare a Firenze, mostrandosi al corrente degli avvenimenti artistici fiorentini, in particolare degli impegni che tenevano occupati i colleghi Lippi e Angelico.

Nel 1439 gli venne affidata la decorazione della chiesa di Sant'Egidio con un ciclo di affreschi sulle Storie di Maria, opera capitale della seconda generazione di pittori rinascimentali fiorentini a cui parteciparono anche Piero della Francesca e Andrea del Castagno,  purtroppo andata distrutta e oggi conosciuta solo attraverso le descrizioni e qualche frammento, peraltro poco significativo, ritrovato sotto le pareti e oggi esposto nel Cenacolo di Sant'Apollonia a Firenze. Domenico Veneziano lavorò agli affreschi a fianco del giovane allievo Piero, compiendo uno Sposalizio e poi lasciandoli incompiuti.

Allo stesso periodo risale il tondo con l'Adorazione dei Magi, riferita generalmente a una commissione di Piero de' Medici, in cui il mondo fiabesco del tardogotico e la nuova costruzione prospettica sono perfettamente integrati in un ampio paesaggio di origine fiamminga.  Alcuni datano a questo periodo anche il Tabernacolo Carnesecchi.

Vasari riferisce che  Domenico partì per le Marche (1447), chiamato a decorare con Piero della Francesca la volta della chiesa del santuario di Loreto. un'epidemia di peste costrinse i due a lasciare in fretta le Marche, lasciando il lavoro incompiuto che poi venne distrutto.

Successivamente l'artista è citato in un documento quale uno dei più valenti pittori esistenti in Italia, chiamato per valutare gli affreschi di Benedetto Bonfigli nella Cappella dei Priori di perugia, assieme a Filippo Lippi e all'Angelico. Ancora nel 1457 era citato nel libro delle spese di Santa Trinità a Pistoia per aver giudicato la Pala della Trinità di Pesellino e Filippo Lippi. Tali testimonianze gettano luce su come l'artista dovesse essere molto stimato, sebbene non si conosca alcuna sua opera di quel periodo.

Due dipinti suoi sono citati nell'Inventario mediceo del 1492 e oggi perduti: "una figura a sedere in un tabernacolo mezza nuda, con un teschio in mano" e "una testa di dama".

Morì nel 1461. Il Vasari riferisce che fu assassinato da Andrea del Castagno e che egli lo riferì in punto di morte,  anche se Domenico Veneziano gli sopravvisse di ben quattro anni circa.  Lo storico aretino gli attribuì anche erroneamente l'introduzione della pittura a olio: tutte le sue opere conosciute sono a tempera.