Malattie delle piastrine

Generalmente le malattie delle piastrine danno emorragie di varia gravità, cutanee, mucose, o anche in altre sedi; queste emorragie sono spontanee, oppure compaiono in seguito a traumi e ferite; i sanguinamenti sono lenti e prolungati. Se l' emorragia è cronica, e di lieve entità, si può avere un' anemia. Per quanto riguarda i test di laboratorio, il TE è allungato, e la conta piastrinica è alterata. Questa alterazione consiste in una riduzione delle pia­strinopenie, ma nelle piastrinopatie non c'è nessuna alterazione - resta comunque alterato il TE -. I test della coagulazione, PT e APTT sono normali. Distinguiamo le malattie delle piastrine (o trombociti) in trombocitopenie e trombocitopatie.

Trombocitopenie

Le trombocitopenie (piastrinopenie) possono verificarsi per una ridotta produzione di piastrine, oppure da una aumentata distru­zione/consumo; quest' ultimo caso può avere a monte un meccanismo immunologico, come può non averlo. Ci sono poi trombocitopenie da alterata distribuzione della massa piastrinica, o da diluizione massiva. Per quanto riguarda la alterata distribuzione, bisogna sapere che 1/3 delle piastrine è depositato nella milza: se l' organo aumenta di volume, il "sequestro" di piastrine può diven­tare notevole; è quanto accade negli ipersplenismi, o nella eman­giomatosi diffusa. La diluizione massiva consiste nel fatto che, ad es., per gravi emorragie la sostituzione del sangue perduto può essere effettuata con sostanze che possono non contenere pia­strine funzionali a sufficienza.

Le trombocitopenie da ridotta produzione presentano meno megaca­riociti del normale, ma il resto dei dati è normale (la sopravvi­venza delle piastrine è normale). La ridotta produzione piastri­nica si manifesta in diverse circostanze. Una di queste è data da malattie generalizzate del midollo (in questo caso, insieme alle piastrine sono interessati anche altri elementi del sangue), come nella aplasia midollare, o la fibrosi midollare; oppure per in­filtrazione midollare di cellule patologiche (come nelle leuce­mie); c'è poi una forma, rara, la ipoplasia megacariocitica con­genita, associata ad anomalie ossee (riguardano l' osso radio): è detta TAR syndrome, dove TAR significa Trombocitopenia e Assenza del Radio. Esistono, inoltre, riduzioni megacariocitiche seconda­rie, cioè dovute ad alcuni agenti identificabili, a chemioterapi­ci, ad agenti radianti, farmaci citostatici e citotossici, diure­tici, o tossici di altro tipo (es., alcol). Queste forme possono anche essere dovute a infezioni. In ogni caso, la ridotta produ­zione piastrinica è dovuta a trombocitopoiesi inefficace. Questo avviene, ad es., se i megacariociti hanno dei deficit nella atti­vità di liberazione delle piastrine, per carenza di B12, per ca­renza di acido folico, per carenza di Fe.

Le trombocitopenie da aumentata distruzione/consumo hanno un nu­mero di megacariociti nel midollo che è normale o, in certi casi, aumentato; le piastrine, però, hanno una sopravvivenza ridotta. Nell' ambito di questa forma di trombocitopenie, sono da distin­guere le trombocitopenie che avvengono per meccanismi immunologi­ci da quelle che, invece, non avvengono per meccanismi immunolo­gici.

Nelle trombocitopenie immuni ci sono anticorpi che distruggono (o facilitano la distruzione) delle piastrine. In genere si tratta di autoanticorpi rivolti ad antigeni presenti sulla superficie delle piastrine; perlopiù sono rivolti ad epitopi del complesso IIB-IIIA (più raramente IB, complessata con la glicoproteina IX, per cui si parla di complesso IB-IX). La maggior parte delle trombocitopenie sono autoimmuni. In alcuni casi la patologia è dovuta ad immunocomplessi, generati verso chissà quali antigeni; le piastrinne possiedono FcR, cioè il recettore per l' Fc delle Ig, e quindi possono subire la lisi da complemento e/o essere fa­gocitate da fagociti. Un altro meccanismo per queste malattie chiama in causa alloanticorpi diretti verso antigeni che fanno, di norma, parte delle piastrine, ma verso cui il soggetto è nega­tivo; questo avviene se il soggetto ha ricevuto delle piastrine.

La porpora trombocitopenica idiopatica è una piastrinopenia au­toimmune causata da anticorpi anti-piastrine diretti contro epi­topi antigenici nel complesso IIB-IIIA, o IB-IX. Come clinica, c'è una forma acuta, che si verifica nei bambini a seguito, spes­so, di infezione virale; questa forma è a rapida risoluzione, probabilmente perché si formano solo transitoriamente degli anti­corpi anti-piastrine. La forma cronica colpisce i giovani, spesso di sesso femminile; si tratta di una forma insidiosa, a lentissi­ma risoluzione, risolvibile a volte con splenectomia. La forma neonatale si ha in figli di madri che avevano la malattia, per passaggio di anticorpi; la malattia si risolve ben presto.

La porpora trombocitopenica autoimmune secondaria fa parte di ma­lattie autoimmuni sistemiche, come coinvolgimento delle piastri­ne, oppure di malattie ematologiche neoplastiche, o di infezioni virali, tra cui l' AIDS.

Per quanto riguarda la porpora trombocitopenica da farmaci, c'è da dire che potenzialmente tutti i farmaci (tradizionalmente gli antimalarici) possono dare questa malattia. Si è pensato che il legame del farmaco alla piastrina inneschi un meccanismo autoim­mune, oppure che il farmaco funga da aptene; formato l' immuno­complesso, questo si legherebbe alla piastrina. In realtà quello che succede è la formazione di autoanticorpi contro neoantigeni su IB-IX. Questi autoanticorpi sono farmaco-dipendenti, cioè si legano alle piastrine solo quando c'è il farmaco. Probabilmente questa sostanza varia l' antigene, così da esporlo agli autoanti­corpi. Queste forme di porpora trombocitopenica fanno comparsa graduale con l' assunzione del farmaco; la comparsa può essere brusca, se il trattamento è intermittente. Tra i farmaci in cau­sa, ci sono anche gli anticoagulanti. Sono diffuse le trombocito­penie da eparina. Ce ne sono di due tipi; il tipo I, lieve, è do­vuto ad un effetto diretto dell' eparina, dato che questa moleco­la è elettricamente carica, e può indurre fenomeni aspecifici; il tipo II è invece una forma severa. In questo caso gli autoanti­corpi sono, come l' ADP, "attivanti le piastrine". Questo compor­ta che si possono avere conseguenze in senso di trombosi.

Vi sono due forme di porpora trombocitopenica alloimmune. La pri­ma forma è una forma neonatale. Si tratta di una sensibilizzazio­ne materna ad alloantigeni paterni sulle piastrine fetali; l' an­tigene piastrinico più spesso coinvolto si chiama HPA-1a. Esiste poi una forma post-trasfusionale, per lo stesso meccanismo, in donne precedentemente sensibilizzate da gravidanze o da trasfu­sioni di sangue.

Nelle trombocitopenie non immuni non sono coinvolti anticorpi et similia. Il loro elenco prevede diverse patologie, tra cui la Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) - verrà trattata in seguito -. Le varie infezioni, la circolazione extracorporea, l' emangioma gigante, sono condizioni che possono dare piastrinope­nie. Esistono infine delle forme ereditarie, e la microangiopatia trombotica.

La microangiopatia trombotica è caratterizzata da trombocitope­nia, anemia emolitica e disfunzioni organiche. In questi casi c'è sempre una disfunzione renale, accompagnata da disturbi neurolo­gici. Fino a poco tempo fa quando prevalevano le disfunzioni re­nali si parlava di sindrome emolitico-urenica, quando invece c' era complicanza neurologica, si parlava di porpora trombotica trombocitopenica. In realtà sono due facce della stessa medaglia, e quindi oggi si parla, in ogni caso, di microangiopatia trombo­tica. Si tratta di una lesione trombotica a livello del microcir­colo; sono più spesso coinvolti rene e cervello. Il trombo è e­stremamente ricco in piastrine, al contrario del trombo nella CID. La patogenesi di questa malattia è complessa. C'è una alte­razione dell' endotelio, non necessariamente di tipo anatomico; può trattarsi, infatti, anche di una alterazione funzionale. L' endotelio potrebbe perdere le proprietà antitrombotiche, o po­trebbe acquisirne di protrombotiche, contrariamente alla sua na­tura. Potrebbe pertanto produrre PAF, endotelina (la vasocostri­zione può contribuire al danno locale), vWF con multimeri ad alto p.m. in abbondanza. Potrebbe produrre TF, favorendo la coagula­zione, e molto PAI-1, sfavorendo la fibrinolisi. A volte la ma­lattia è preceduta da infezioni. Nei bambini affetti si dimostra un ceppo di E. coli che produce la verotossina.

Dunque, molti agenti capaci di dare microangiopatia trombotica sono sostanze in grado di modificare le caratteristiche dell' endotelio. In questa condizio­ne patologica si può evidenziare una ridotta produzione di prostacicline, dato che i soggetti affetti mancano di un fattore plasmatico che è di norma capace di stimolarne la sintesi. Si può anche evidenziare una difettosa produzione di NO. E' stata dimostrata aumentata produzione di endotelina. A livello plasma­tico si manifesta inoltre una anomalia nel vWF. In più, sembra che le pareti vascolari producano poco t-PA, e in loro ci sia molto PAI-1. Si tratta di evi­denze sperimentali.

Le forme ereditarie di trombocitopenia riguardano diverse malat­tie. Citiamo la sindrome di Wiskott-Aldrich (trombocitopenia, ec­zema, infezioni ricorrenti; prognosi infausta), la anomalia di May-Hegglin (trombocitopenia a piastrine giganti, con inclusioni basofile nei linfociti) e la sindrome di Bernard-Soulier, tratta­ta nel capitolo delle trombocitopatie.

Trombocitopatie

Le trombocitopatie contemplano le inefficienze delle piastrine. Vi saranno quindi patologie derivate da difetti di adesione, di aggregazione, di secrezione, di attività procoagulante - difetti delle piastrine -. Anche in questi casi, vi sono delle forme ere­ditarie e delle forme acquisite.

Tra i difetti di adesione, c'è la sindrome di Bernard-Soulier, vi sono difetti della glicoproteina IA e produzione di pseudo-vWF. Tra i deficit nell' aggregazione, la tromboastenia di Glanzmann (deficit IIIB-IIA). Tra i difetti di secrezione, vi sono deficit di granuli densi, di alfa-granuli, di entrambi i tipi di granuli, deficit di ciclossigenasi o di trombossanosintetasi - enzimi im­portanti per la release reaction-, o deficit di recettori cellu­lari o di meccanismi per la trasduzione del segnale. I sintomi emorragici di questo ultimo gruppo di malattie sono lievi. Poi ci sono i deficit di attività procoagulante, che consistono nella incapacità di esporre i fosfolipidi negativi, o il Va; anche in questo caso, i sintomi non sono gravi. Tutte le malattie finora nominate sono ereditarie.

Per quanto riguarda la sindrome di Bernard-Soulier, vi è presenza di piastrine giganti, e vi può essere una piastrinopenia. C'è as­senza/carenza di glicoproteina IB, per cui queste piastrine non legano vWF, e non possono aderire all' endotelio. I dati di labo­ratorio mostrano un TE allungato (anche 20-30 min.), una ridotta adesione, e una anormale aggregazione alla ristocetina. Sono in­vece normali la conta piastrinica e i test per la coagulazione.

Il difetto di base nella tromboastenia di Glanzmann sta nel defi­cit di IIB-IIIA. La sintomatologia è imponente; il TE è allunga­to, ma la aggregazione alla ristocetina è normale. Il difetto grave sta nell' attività degli aggreganti fisiologici come l' ADP, il collagene, l' adrenalina.

La delta-storage pool deficiency consiste in un deficit di granu­li, e quindi in un difetto della release reaction. Spesso si ri­trova associato ad altre malattie tipo albinismo.

Le trombocitopatie acquisite riguardano generalmente più difetti nello stesso tempo, e quindi non soltanto l' adesione, non sol­tanto la release reaction, e così via. Le trombocitopatie possono associarsi a diverse condizioni; alla insufficienza renale croni­ca (uremia), a disordini mieloproliferativi, a disprotidemie, a malattie epatiche, a preleucemie, a leucemie acute, alla circola­zione extracorporea, a vari farmaci. Interessante è il blocco della ciclossigenasi operato dall' acido acetilsalicilico; tale blocco è irreversibile, per cui l' aggregazione piastrinica è re­sa difficile per qualche giorno dopo il trattamento con questo farmaco.

Per la sua complessità, la malattia di von Willebrand è trattata da ultima nel capitolo delle malattie delle piastrine. Si tratta di una malattia ereditaria, ed è caratterizzata da carenza/anoma­lia del fattore di von Willebrand (vWF). Questo si manifesta in una ridotta adesione piastrinica, con riduzione secondaria del fattore VII della coagulazione. In laboratorio, il TE è allunga­to, ma c'è anche un difetto di coagulazione: l' APTT è allungato. La aggregazione alla ristocetina è assente o anormale; tutto il resto (conta piastrinica...) è normale. Questo quadro caratteriz­za il tipo più comune della malattia di von Willebrand, il tipo I. E' facile comprendere che, per questa malattia, vi sono diver­se varianti, poiché la molecola del vWF è complessa.

Il tipo II prevede la riduzione dei multimeri ad alto p.m., che sono quelli più importanti. Nell' ambito del tipo II, inoltre, distinguiamo un tipo IIA, in cui l' assenza dei multimeri ad alto e a medio p.m. è in plasma, piastrine ed endotelio, e un tipo IIB, in cui l' assenza dei multimeri ad alto p.m. è solo nel pla­sma. Nel tipo IIB il vWF è normale nelle piastrine e in endote­lio; il difetto sta nel fatto che vWF ha alta affinità con le piastrine, e quindi i vWF vengono "consumati", facendo rimanere disponibili i multimeri poco utili. Il tipo III ha un' eredità di tipo recessivo, e la forma omozigote è grave (non c'è affatto vWF). Poi vi è la malattia detta pseudo-von Willebrand (o tipo piastrinico), che è fenotipicamente indistinguibile dal tipo IIB. Il difetto, però, sta non nel vWF, ma nelle piastrine. Da ricor­dare anche il tipo Normandy, in cui vWF è normale in tutto, tran­ne per il fatto che non lega il fattore VIII: la malattia è una pseudo-emofilia.

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