Nel febbraio 1556 giunse il nuovo vicerè, Ferdinando Alvarez de Toledo, duca d'Alba, un prode guerriero che si era già distinto però per la sua eccessiva severità, per queste sue doti si era fatto ben volere da Filippo II, (Figlio di Carlo V, duca di Milano, re di Sicilia, duca delle Fiandre e re di Spagna dal 1556. Trionfò sulla Francia nel 1557 con la vittoria di San Quintino e con la pace di Castel Cambrèsis del 1559. Questo sovrano volle che Madrid fosse la capitale della Spagna. Morì nel 1598).che lo aveva inviato a  Milano e poi di lì a Napoli. La tattica di questo vicerè fu sempre quella di attaccare, e da questa sua prassi di governo non ne uscì indenne nemmeno lo Stato Pontificio.  Il duca d'Alba pensava che Paolo IV, pur essendo napoletano, si era dimostrato poco amico verso il suo sovrano, anzi addirittura ostile alla sua nazione. Effettivamente questo papa aveva fatto imprigionare alcuni sudditi spagnoli che lavoravano nello stato. Il vicerè accusò apertamente il pontefice di queste sue presunte colpe, nonchè di nepotismo a danno dell'impero spagnolo ed il papa a sua volta accusò il duca d'Alba di minacciare la Chiesa e ventilò l'idea di scomunicare il re di Spagna e di togliergli l'investitura feudale del regno di Napoli. 

Filippo II partì all'attacco ordinando al duca d'Alba di entrare nel territorio pontificio con 12.000 fanti dei quali 8.000 erano italiani: dopo questa spedizione guidata da condottieri illustri come Vespasiano Gonzaga, Garcia da Toledo, Marcantonio Colonna, il conte di Popoli e Bernardo d'Aldano, ebbe occupate in breve tempo alcune terre dello Stato della chiesa, da ambo le parti si cercò una tregua. Il cardinale Pietro Pacheco fu inviato in Spagna per trattare personalmente con Filippo II, mentre truppe francesi comandate dal duca di Guisa si dirigevano contro il regno di Napoli. 

Tutto questo apparato servì a stipulare un accordo fra lo Stato della Chiesa e la Spagna. Il papa allontanò l'idea della scomunica confermando l'investitura sul regno di Napoli a Filippo II, promettendogli che non si sarebbe più alleato con la Francia e il re fece atto di obbedienza a Paolo IV, sgombrando tutti i territori occupati.