Con la morte di Alfonso, 28 luglio 1458, Callisto III, Alonso Borgia, rimettendo sul tappeto la questione del vassallaggio al papato del regno di Sicilia, rifiutò la convalida alla successione al trono di Ferrante, bastardo di Alfonso, che era stata approvata dal suo predecessore. Nello stesso anno però moriva anche Callisto III, questi decessi a quell'epoca avvenivano sempre a proposito, e il suo successore Pio II, Enea Silvio Piccolomini,   volle sanare l'incresciosa situazione che si era creata fra Roma e Napoli e in cambio dell'incoronazione, si fece restituire da Ferrante: Benevento e Terracina e ad ottenere l'impegno a pagare il tributo feudale annuo.

Ferrante aveva sposato Isabella di Chiaromonte, duchessa di Calabria, che oltre ad essere ricca, bella e di sangue nobilissimo, aveva parentele molto influenti fra quei baroni che il re cercava di tenersi amici. Purtroppo mori' giovanissima, rimpianta da tutti.  Il re si risposo' con sua cugina Giovanna d'Aragona. Da Isabella, Ferrante, ebbe sei figli quattro maschi e due femmine. I maschi furono Alfonso e Federico, che regnarono su Napoli, Giovanni e Francesco e le femmine Eleonora e Beatrice.  Dalla sua seconda moglie Ferrante d'Aragona ebbe una sola figlia, Giovanna, che sposo' poi il nipote Ferrantino.

Il regno che Ferrante eredito' non poteva dirsi molto saldo, insidiato com'era da nemici all'esterno e all'interno per il malcontento che ne debilitava la base.
I Baroni che erano stati ostili ad Alfonso, dopo la sua morte, si misero in contatto con Giovanni d'Angio', che era a Genova, e ottennero che nell'ottobre 1459 egli venisse nell'Italia meridionale per assumere il comando della resistenza che si stava organizzando contro Ferrante. L'insurrezione inizio' in Calabria, dove l'Aragonese fu costretto a spostarsi per rendersi conto della situazione. In effetti la maggior parte dei feudatari tramava contro di lui, persino il cognato Marino Marzano e lo zio della moglie Giovanni Antonio Orsini.  Ferrante si trovo' a dover fronteggiare una vera guerra di riconquista. Per finanziarsi dovette addirittura impegnare la sua corona presso alcuni mercanti di Venezia.  La lotta duro' cinque anni ma riusci' a  domare la rivolta, imprigionando tutti i Baroni ribelli  fino alla morte, compreso i suoi parenti traditori. Agli Angioini rimase solo l'isola d'Ischia, che era stata donata da Alfonso I alla sua favorita Lucrezia d'Alagno, che ne aveva affidato il governo al cognato Giovanni Torella che si rivelo' di fede Angioina, ed a  Ischia Giovanni d'Angio' si rifugio', ma quando vide che dalla Francia non giungevano gli aiuti promessi se ne torno' in Provenza: tento' ancora di riconquistare la citta' inviando una flotta nel golfo di Napoli nella speranza che il popolo lo aiutasse  contro Ferrante, invece ne gli isolani ne i napoletani si sollevarono. La flotta angioina fu sconfitta e Ferrante riusci' ad impossessarsi definitivamente anche di Ischia.

Nel 1464 mori' Cosimo de'Medici e nel 1466 Francesco Sforza. In questo periodo i tre maggiori stati italiani, Napoli, Firenze e Milano si unirono in una lega, alla quale il papa Paolo II, Pietro Barbo, non volle aderire.  Il matrimonio del duca di Calabria Alfonso, primogenito di Ferrante, con Ippolita Sforza avvenuto nel 1465, rinsaldo' i legami fra Napoli e Milano. Come era d'uso in tutte le dinastie, Ferrante cercava di imparentare nel migliore dei modi i propri figli per coprirsi le spalle dai propri nemici, primi fra tutti i francesi: Eleonora sposo' il marchese di Ferrara Ercole d'Este. Si tento' di far sposare il secondo genito Federico con una figlia dell'imperatore Federico III, Cunegonda, che avrebbe portato in dote il ducato di Milano, che pero' non si concluse e Federico sposo' poi Anna la figlia di Jolanda di Savoia, che era stata educata in Francia alla corte dello zio Luigi XI. Ferrante da questa lega con Firenze e Milano non si sentiva tranquillo perche' sia Firenze che Milano erano sotto l'influenza francese. Per riequilibrare le forze ritenne prudente cercare un avvicinamento con la repubblica di Venezia, che mirava a costituire una lega piu' vasta comprendendo il papato e Firenze. Intanto i Turchi di Maometto II imperversavano in adriatico ed era giunta notizia che avevano occupato Negroponte. Dopo aver conquistato l'Asia Minore, il sultano Maometto II, il Conquistatore, occupa Costantinopoli, la cui caduta segna la fine dell'Impero Bizantino (1453), minacciando successivamente i domini di Venezia. Lo stato della chiesa era il nemico naturale dei saraceni per la questione della Terra Santa, ma anche nei fiorentini l'affermarsi della potenza islamica non poteva non destare preoccupazioni vivendo quella citta' principalmente di commercio.

Contemporaneamente Venezia come Napoli diffidavano della politica ambigua dello   Sforza il cui amore per i francesi sembrava eccessivo e pericoloso. Infatti il duca di Milano nel marzo 1470 si alleo' con Luigi XI invalidando cosi' praticamente la triplice alleanza con Firenze e con Napoli. Ferrante contrattacco' a questa decisione fomentando ribellione nella citta' di Genova, tallone d'Achille della potenza sforzesca.  Venezia e Napoli intrapresero subito una politica unitaria ed azioni di forza nell'Egeo frenarono le velleita' turche. Quest'alleanza pero' era  avversata da Luigi XI di Francia e cerco' di dividerla in tutti i modi, una prima volta minacciando Ferrante, nel febbraio 1471, che se non a vesse lasciato perdere Venezia gli avrebbe contrapposto Renato d'Angio', e una seconda facendo sapere al re di Sicilia tramite Lorenzo de' Medici che avrebbe abbandonato al suo destino gli angioini se egli si fosse distaccato da Venezia. Luigi XI si spinse anche a proporre di imparentarsi fra di loro, ma Ferrante duro e deciso respinse questi approcci, come era nel suo temperamento. Anche lo Sforza tento' di attirare Venezia e Firenze nella sua orbita e di staccarsi da Napoli, senza riuscirci.

L'alleanza fra Napoli e Venezia si spezzo' comunque verso la fine del 1473 per l'intemperanza di Ferrante, che mise in discussione il possesso dell'isola di Cipro.
Per i successivi 21 anni di vita Ferrante, instauro' alleanze e altrettante rotture con tutte le potenze Italiane in campo: il papato, Venezia, Firenze, Milano, alleandosi anche con Maometto II quando Venezia minaccio' di attaccare le coste adriatiche del regno. Tutto questo senza trascurare le continue pretese da parte del re di Francia Luigi XI. Nel 1480 in Spagna, per volere di Isabella di Castiglia e Ferdinando d'Aragona, si istituisce il tribunale dell'inquisizione Reale, organizzato e reso celebre per la sua crudelta' dal domenicano Tomàs de Torquemada. In tutto dipendente dallo Stato, l'inquisizione Spagnola e' un vero e proprio tribunale, che sulla carta ha il compito di indagare sull'ortodossia dei convertiti dall'ebraismo (marranos) e dall'islamismo (moriscos), ma di fatto diventa uno strumento efficace per stroncare qualsiasi opposizione politica, attraverso procedure giudiziarie arbitrarie e orribili torture.

Nel gennaio del 1494, dopo 36 anni di regno, Ferrante mori' e gli successe suo figlio Alfonso II.