Il 22 febbraio 1495 Carlo VIII entrava a Napoli senza colpo ferire e Ferrante II si rifugio' a Ischia.

Mentre il re di Francia cercava di completare l'occupazione del regno di Napoli, a Venezia veniva formata la Lega Santa, voluta dal pontefice con l'appoggio  dell'imperatore Massimiliano, da Ludovico Sforza detto il Moro, che in un primo tempo aveva appoggiato Carlo VIII, dai re spagnoli e da Venezia. Lo scopo di questa Lega era quello di scacciare Carlo VIII dall'Italia e restituire il trono di Napoli a Ferrante II d'Aragona.

Intanto nella capitale si saccheggiava di tutto per portare in Francia, fra cui le porte di bronzo del castello, che ritorneranno a Napoli dopo essere state catturate dai Genovesi insieme alle navi che le trasportavano. Carlo VIII quando seppe che la lega si stava organizzando contro di lui, temendo l'isolamento internazionale, decise di tornare in Francia e sulla via del ritorno il suo esercito subì anche una sonora sconfitta a Fornovo sul Taro, 6 luglio 1495, riprendendo poi la sua marcia, ostacolato dal marchese di Mantova Gianfrancesco II Gonzaga.

Ferrante II appena ebbe la notizia della partenza del re ritorno' a Napoli e si organizzo' assieme agli eserciti della lega per per scacciare le altre truppe francesi rimaste nel regno. Ad Atella nel luglio 1496 si arrese anche il generale Montpensier, accerchiato da truppe spagnole, veneziane e napoletane. Ferrante per ricompensare Venezia del denaro che aveva speso per riportarlo sul trono, concesse, come pegno della restituzione delle spese, alcuni porti delle Puglie: Trani, Brindisi e Otranto.

Ferrante II, ristabilita l'autorità' nel suo regno, avendo solo 29 anni, decise di sposarsi scegliendo la zia Giovanna d'Aragona, figlia della seconda moglie di Ferrante I, anch'essa di nome Giovanna, sorella di Ferdinando il Cattolico. Questa scelta mirava a stringere ulteriormente i rapporti di parentela con il sovrano di Spagna che con tale matrimonio diventava suo zio, ma purtroppo questa unione duro' poco perche' Ferrante II mori' il 7 ottobre 1496, pianto da tutto il popolo.