Piero della Francesca nacque a Borgo Sansepolcro nel 1415-20.
Si formò a Firenze insieme a Domenico Veneziano con il quale collaborò per gli affreschi perduti del coro di S. Egidio a Firenze. Le prime opere, collocabili anteriormente al 1450, ci mostrano il personale carattere dell'artista: struttura prospettica rigorosissima, perfezione dei volumi geometrici, rappresentazione di figure grandiose immerse in un'atmosfera dalla luminosità diffusa, sottile quasi astratta che mantiene i personaggi come sospesi nel tempo.
Nel 1442 Piero ritorna a Borgo Sansepolcro dove fu candidato alle elezioni per la carica di consigliere popolare. Qui, la confraternita della Misericordia, gli commissionò un polittico che doveva essere consegnato entro tre anni, in realtà il pittore ne impiega quindici.
Il Polittico della Misericordia è composto da ventitre scomparti alcuni dei quali, come la predella, sono dipinti da aiutanti del pittore. Il senso del volume, la plasticità dei corpi ci mostrano l'influenza donatelliana, mentre la pala posta a coronamento del polittico è di chiara ascendenza masaccesca. Contemporaneamente ai primi pannelli di questo polittico Piero eseguì il Battesimo di Cristo, che oggi si trova a Londra alla National Gallery. In questo dipinto la trasparenza dell'atmosfera, la chiara luminosità del paesaggio rievocano le opere di Domenico Veneziano e del Beato Angelico, la prospettiva rigorosa il cui perno centrale è costituito dalla figura del Cristo conferisce all'opera un certo equilibrio e quell'armonia che è tipica delle opere pierfracescane.
Intorno al 1451 il pittore si recò a Rimini dove lavorò nel Tempio Malatestiano all'affresco votivo col ritratto di Sigismondo Pandolfo Malatesta.
Nel 1452, alla morte di Bicci di Lorenzo, Piero fu chiamato dalla famiglia Bacci per proseguire la decorazione ad affresco del coro di S. Francesco ad Arezzo rappresentante la Leggenda della vera Croce. Le scene sono rappresentate su tre registri; le monumentali figure rappresentate, appaiono come statue costituite da forne geometriche pure sulle quali i pannegggi formano giochi raffinati, mentre i volti non tradiscono emozioni particolari; si vedano i dipinti rappresentanti l'Adorazione del sacro legno e l'Incontro di Salomone con la regina di Saba. Nel brano che rappresenta la Battaglia di Eraclio e Cosroe il maestro è affiancato da allievi, la composizione si fa più schematica; nel Sogno di Costantino invece il bagliore che accende la scena rivela l'eccezionale sensibilità luministica del maestro.
Tra le opere più importanti del pittore c'è la tavoletta rappresentante la Flagellazione eseguita negli anni tra il 1455 e il 1460 a Urbino. La composizione è divisa in due scene mediante una colonna, al centro del gruppo di personaggi sulla desctra figura Oddantonio da Montefeltro, fratellastro di Federico, che fu assassinato durante una congiura, mentre la scena sulla sinistra, rappresentante la Flagellazione, potrebbe essere un'allusione al martirio subito dal giovane principe. Sempre dello stesso periodo è la tavola che fa da cuspide al polittico di Sant'Antonio delle Monache di Perugia, rappresentante L'Annunciazione. In questi anni si intensificarono i rapporti con la corte dei Montefeltro per i quali eseguì il Ritratto di Battista Sforza e Federico da Montefeltro. Tra le ultime opere rticordiamo la Madonna di Senigallia del 1470 e la Sacra conversazione di Brera del 1472-74.
Una malattia agli occhi costrinse il maestro a ritirarsi dalla sua attività e ad applicarsi negli studi della prospettiva che lo portarono a scrivere il De prospectiva pingendi nel quale insegna ai pittori e segreti della prospettiva e il libretto De quinque corporibus regularibus. Morirà il 12 ottobre del 1492.