La situazione politica dei primi anni del Cinquecento vede lo Stato Pontificio in posizione preminente. Di lì a pochi anni tutto sarebbe cambiato. L’Italia diviene presto il campo di battaglia delle guerre di supremazia in Europa.
Già alla fine del Quattrocento la Francia, con Carlo VIII, si impossessa di Milano e Napoli, perdendole nel 1512, sotto la guida di Luigi XII, contro il quale papa Giulio II muove la Lega Santa, una colazione anti-francese. Nel 1515, ormai morto Giulio II, sale al trono di Francia Francesco I. Il nuovo reggente riprende la guerra in Italia. La situazione della Penisola si consolida con la Francia a Milano, lo Stato Pontificio al centro, la Spagna a Napoli.
Nel 1519 Carlo d’Asburgo, figlio di Filippo il Bello, riuniti sotto di sé i poteri di tre dinastie, riesce a farsi incoronare imperatore col nome di Carlo V.
Il suo scopo palese è restaurare il Sacro Romano Impero. A nulla valgono gli sforzi del papa Clemente VII per liberarsi della Francia a nord e dell’Impero, coalizzato con gli spagnoli, sotto la sovranità di Carlo V.
Entrambi gli invasori premono sullo Stato Pontificio, i cui tentativi d’emancipazione vengono duramente puniti con il sacco di Roma, voluto dall’Imperatore nel 1527.
La posizione politica dello Stato Pontificio muta radicalmente e segna l’inizio del declino del Rinascimento.