Prima della immissione al commercio, tutti i farmaci vengono sottoposti ad estese indagini farmacologiche pre-cliniche e cliniche. In tal modo si cerca di apprendere quanto più possibile sulle proprietà che potrebbero avere importanza nella pratica clinica e sugli effetti collaterali.

Gli studi pre-clinici hanno lo scopo di determinare le caratteristiche farmacologiche delle molecole, sia con studi sugli animali che con studi in vitro. Nello stesso tempo vengono condotti studi di farmacocinetica, di farmacodinamica e di tossicologia.

Gli studi clinici sono suddivisi in quattro fasi principali, finalizzate a dimostrare l'efficacia e la tollerabilità del nuovo prodotto e l’esistenza di un rapporto rischio-beneficio favorevole.

In fase I si effettuano studi di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica sull'uomo, generalmente su volontari sani (circa 100 soggetti).

In fase II si studiano pazienti accuratamente selezionati con patologie per le quali il farmaco è indicato. Il campione è più ampio (100-200 soggetti).  In fase IIa si determina il range di dosi attive (dose finding), la posologia ottimale e la tollerabilità. In fase IIb si effettuano studi controllati (o comparativi) con placebo o farmaco attivo per confermare i dati acquisiti in fase I e IIa sulle dosi terapeutiche, la posologia ottimale e la tollerabilità.

In fase III  si cerca la conferma terapeutica su una popolazione più ampia. I criteri di inclusione diventano meno restrittivi. Vengono coinvolti circa 2000-4000 pazienti. Si studiano popolazioni selezionate di soggetti (anziani, bambini, patologie particolari). Si studiano le interazioni di farmaci e le eventuali reazioni avverse. Si distinguono studi di fase IIIa e IIIb (se è già fatta richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio).

Autorizzazione all’Immissione in Commercio  (AIC). Il processo di registrazione del farmaco avviene tramite l’analisi dei dati ed interazioni tra esaminatori da una parte ed esperti dell’ azienda farmaceutica dall’altra. Possono essere richieste nuove sperimentazioni, e alla fine del processo si può arrivare all’approvazione finale del farmaco con precise indicazioni per una patologia definita. 

Sono previste tre procedure di registrazione:

- centralizzata: la società richiedente (all'interno della UE) chiede l'AIC per tutti i peasi dell'Unione Europea direttamente all'EMEA. Tale autorizzazione viene rilasciata con decisione della Commissione Europea, sulla base di una valutazione scientifica da parte dei comitati (CPMP) creati in seno all'Agenzia. La procedura è obbligatoria per tutti i medicinali derivati da procedimenti biotecnologici.

- per mutuo riconoscimento o decentralizzata: l'approvazione avviene in base al principio di mutuo riconoscimento di un'autorizzazione nazionale da parte degli altri Stati membri.

- nazionale: ogni paese registra autonomamente un farmaco  (ad esclusione dei prodotti di biotecnologia per i quali è obbligatoria la procedura centralizzata), in Italia mediante decreto del Ministero della Salute, dopo esame ed approvazione del dossier di valutazione da parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). La commercializzazione del prodotto con AIC nazionale è consentita soltanto nel Paese in cui l'autorizzazione è stata accordata.

Ad ogni modo i trial clinici pre-marketing raramente identificano o definiscono la frequenza di tutte le reazioni avverse serie e di eventuali reazioni rare, che si manifestano solo quando il farmaco viene impiegato sulla popolazione generale, che differisce per caratteristiche demografiche e mediche dai soggetti sui quali viene effettuata la sperimentazione clinica. 

La fase IV include gli studi sperimentali e osservazionali post-marketing. E’ in questa fase che avviene la Farmacovigilanza, con la segnalazione di reazioni indesiderate ed impreviste. È perciò importante continuare la sorveglianza delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'impiego clinico al fine di una pronta scoperta e di una appropriata risposta a tali eventi rari. 

Studi Osservazionali (non-interventistici)

Gli studi osservazionali  (di coorte, caso controllo, di prevalenza) vengono definiti studi senza intervento farmacologico, mirati alla semplice osservazione del dato sperimentale (ad esempio i rischi relativi all’esposizione al farmaco). Alla luce della Circolare del 2 settembre 2002, n. 6 del Ministero della Salute concernente l'  "Attività dei comitati etici istituiti ai sensi del decreto ministeriale 18 marzo 1998", si definisce sperimentazione non interventistica lo studio centrato su problemi e patologie nel cui ambito i medicinali sono prescritti nel modo consueto conformemente alle condizioni fissate nell'autorizzazione all'immissione in commercio. L'inclusione del paziente in una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo dal protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio.
Con la Determinazione AIFA 20 marzo 2008 sono state introdotte le linee guida per la classificazione degli studi osservazionali.

Come per gli studi clinici randomizzati devono essere definiti in modo univoco e coerente:
- le motivazioni e le ipotesi di ricerca,
- le attese dello studio,
- i criteri di analisi e di interpretazione dei risultati,
- la proposta di analisi statistiche appropriate.

Valgono per gli studi osservazionali tutte le regole applicabili alle sperimentazioni cliniche per quanto riguarda:
- la trasparenza delle sponsorizzazioni e i relativi aspetti economici,
- la proprietà dei dati e la trasparenza dei risultati,
- il rispetto dei diritti dei partecipanti alla ricerca per quanto concerne le informazioni sullo studio e la tutela della privacy,
- la possibilità di individuare un comitato scientifico che abbia la responsabilità della  gestione/conduzione dello studio.

(Si rimanda all'area download per ulteriori approfondimenti)

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