Nel 1929, dopo un breve soggiorno a Parigi, Manzù va a vivere a Milano, dove l'architetto Giovanni Muzio gli commissiona la decorazione della cappella dell'Università Cattolica.
Nel 1933, espone alla Triennale di Milano una serie di busti che gli valgono numerosi apprezzamenti e l'anno successivo tiene la sua prima mostra importante con il pittore Aligi Sassu.
Nel 1939 inizia a produrre una serie di bassorilievi in bronzo (stiacciato fiorentino), le Deposizioni e le Crocifissioni per la serie Cristo nella nostra umanità, in cui il tema sacro della morte di Gesù Cristo viene usato per simboleggiare prima la brutalità del regime fascista e poi gli orrori della guerra. L'esposizione delle opere, tenutasi a Milano nel 1942, verrà severamente criticata dalle autorità politiche ed ecclesiastiche.
Nel dopoguerra insegna all'Accademia di Brera, fino al 1954, e quindi alla Sommerakademie di Salisburgo fino al 1960. È in quella città che conosce Inge Schabel, che diventerà la sua compagna di vita. è in quel periodo che inizia a lavorare alla realizzazione della Porta della Morte per la Basilica di San Pietro in Vaticano.
la porta vaticana, che impegna l’artista dal 1947 al 1964, diviene l’epicentro di una poetica che nel dialogare con la tradizione ne rifiuta gli aspetti più strettamente accademici.
Realizza la Porta della Pace e della Guerra per la chiesa di Saint Laurens a Rotterdam (1965-1968) e, dopo circa dieci anni di bassorilievi, torna all'opera a figura intera realizzando in bronzo figure femminili.