In mancanza di eredi diretti, a Ferrante II, gli successe al trono lo zio Federico, fratello di Ferrante I, gia' maturo negli anni, uomo di carattere mite e gentile, ma decisamente poco portato agli intrighi di governo e alle fatiche della guerra. Egli aveva sposato in prime nozze Anna di Savoia, figlia di Amedeo IX, beatificato dalla chiesa, era nipote di Amedeo VIII primo duca di Savoia nel 1416 per investitura dell'imperatore Sigismondo, che non gli aveva dato figli.
In seconde nozze aveva sposato Isabella del Balzo, dalla quale ebbe quattro figli, Ferdinando, Carlotta, Alfonso, Cesare. Questo sovrano continuo' la riconquista iniziata dal nipote riprendendo Gaeta, cerco' di mantenere buoni rapporti con il pontefice. Per accattivarselo maggiormente fu lieto di ricevere suo figlio Cesare Borgia, in qualita' di legato per la sua incoronazione nell'estate del 1497. Il Borgia si dimostro' poi un personaggio infido ed esoso, richiedendo continuamente denaro.

I Borgia (Borja in spagnolo) erano una nobile famiglia spagnola originaria dell'Aragona. Nel 1455 si stabili' a Roma con Alonso, che divenne papa con il nome di Callisto III. La fortuna di questa famiglia giunse al culmine con Rodrigo Borgia, papa Alessandro VI, e con Cesare, detto il Valentino , figlio di Rodrigo: d'apprima arcivescovo e cardinale. Poi deposta la dignita' cardinalizia, ottenne da Luigi XII il ducato di Valentinois. Ristabili' il potere papale nello Stato pontificio e si formo' uno Stato nelle Romagne e nell'Italia centrale. Dopo la morte di suo padre nel 1503, Cesare fu esiliato in Spagna, da Giulio II, dove nel 1507 muore combattendo a fianco dei parenti navarresi contro Ferdinando il Cattolico. Lucrezia Borgia, sorella di Cesare, sposo' Giovanni Sforza, poi Alfonso d'Aragona e infine Alfonso d'Este.

Il pontefice era molto interessato ad imparentarsi con i reali di Napoli e dopo un primo tentativo fallito con una figlia di Federico, Carlotta  con suo figlio Cesare Borgia, concordarono un matrimonio fra Alfonso d'Aragona, figlio di Ferrante II, e Lucrezia Borgia. Le nozze furono benedette in Vaticano nel luglio 1498 e lo sposo ebbe da Federico il titolo di duca di Bisceglie ed un sontuoso appannaggio. Dal matrimonio, molto movimentato fra Alfonso e Lucrezia nacque Rodrigo, ma nel luglio 1500 Alfonso di Bisceglie, mentre usciva dal Vaticano venne pugnalato a tradimento da un sicario sulla scala della basilica e successivamente finito da un tale Michele Corella, si ritiene per ordine di Cesare Borgia.

Nel 1498, morto Carlo VIII, gli era successo al trono di Francia Luigi XII, detto padre del popolo, dotato di ben altre qualita'. Anch'egli volle subito organizzare una spedizione in Italia e la sua prima meta fu il ducato di Milano. Ludovico il Moro fu fatto prigioniero e il suo ducato conquistato. Luigi XII cerco' quindi di convincere Venezia ad allearsi con lui per prendere il regno di Napoli ma a Venezia interessava Ferrara e Mantova e propose quindi a Luigi XII di rivolgersi a Ferdinando il Cattolico, che aveva gia' avuto il possesso della Sicilia. Benche' vi fossero legami dinastici fra il re cattolico di Spagna e re Federico, sacrificando gli Aragona di Napoli il regno poteva essere diviso fra la Francia e la Spagna anche perche' la successione da Alfonso I a Ferrante I poteva essere considerata una violazione dei diritti ereditari. Poiche' Venezia non voleva restituire i porti delle Puglie tenute in pegno, Federico commise l'errore di allearsi con i Turchi o per lo meno intreccio' relazioni diplomatiche per dare fastidio a Venezia. Anche se questo accordo non aveva fatto danni a nessuno, costituirono una scusa per i suoi nemici: Francia e Spagna, che con il trattato di Granada l'11 novembre del 1500, decisero l'occupazione del regno di Napoli.  Dividendoselo in questo modo: alla Spagna sarebbero andate la Puglia e la Calabria e alla Francia la Campania, l'Abruzzo e il Molise.  Alessandro VI quando seppe di questo trattato ordino' a suo figlio Cesare di appoggiare i Francesi e si dichiaro' disposto ad investire finalmente il re di Francia del regno di Napoli detronizzando Federico d'Aragona.
Federico accerchiato da sud dagli spagnoli e da nord dai francesi dovette capitolare, ma nel frattempo fra i due contendenti in campo cominciarono le divergenze per la divisione della Basilicata, come degli Abruzzi. I Francesi e gli Spagnoli s'incontrarono per trovare un secondo accordo ma tutti i tentativi fallirono.  Nell'estate del 1502 Consalvo di Cordova fu assediato a Barletta, dove avvenne poi la famosa sfida, questa disfida avvenne per un contrasto fra il francese La Motte e alcuni italiani. Fu cosi' che tredici cavalieri francesi e tredici cavalieri italiani tra cui Ettore Fieramosca si sfidarono e gli italiani ebbero la meglio.  La fortuna arrise agli Spagnoli che furono vittoriosi sia nelle azioni terrestri che in quelle navali e il 14 maggio 1503 le truppe di Consalvo di Cordova entrarono a Napoli.  Alla fine di quell'anno gli Spagnoli sconfissero l'esercito francese sul Garigliano e nel gennaio 1504 si arrese anche Gaeta ed il regno di Napoli divenne una provincia Spagnola.

Re Federico, ultimo sovrano di Napoli della dinastia aragonese, preferi' arrendersi alla Francia, anziche' al cugino spagnolo. Il re Luigi XII lo ricevette da amico, avendo egli stesso constatato la slealta' degli Spagnoli, e gli concesse il titolo di conte del Maine con una rendita di 30.000 scudi annui. Poco tempo dopo pero' egli morì, era il 9 settembre 1504.