Lo sfruttamento delle isole Antille
E' probabile che l'isola di San Domingo avesse al momento della scoperta dell'America da parte di Colombo (1492) non meno di 600.000 abitanti indigeni, gli arawak che furono ben presto obbligati a raccogliere col setaccio le pagliuzze d'oro alluvionale che si trovavano nei fiumi dell'isola; subito al barbarico sfruttamento operato dagli spagnoli si aggiunsero le devastanti malattie sconosciute agli arawak e importate dai conquistatori.
Nel 1514 il vaiolo, il morbillo e la furia spagnola avevano ridotto la popolazione indigena a sole 27.000 unità. La diminuzione della mano d'opera disponibile portò gli spagnoli ad occupare stabilmente anche Cuba, Portorico e la costa continentale. E' comunque certo che verso il 1513-14 il ciclo d'oro delle Antille volgeva la termine. Si affermò presto dunque un impiego diverso dei terreni delle Asntille: la coltivazione della canna da zucchero che vi era stata trapiantata assai per tempo. Ma anche questo tipo di coltivazione richiedeva ingente uso di mano d'opera: si seguì l'esempio di Madera e anche alle Antille, la cui popolazione indigena ormai decimata (nel 1530 gli arawak sono ridotti a poco meno di 10.000 unità ) non bastava più alle necessità della coltivazione, iniziarono ad essere importati schiavi neri razziati dall'Africa.

Dalle Antille al Messico
La ricerca dell'oro ormai esaurito nelle Antille portò i conquistatori spagnoli sulle coste del golfo del Messico.
1517: prima spedizione che parte da Cuba e arriva ad esplorare le coste dello Yucatan avendo un primo contatto con le popolazioni maya;
1518: seconda spedizione che si spinge più a fondo nella costa messicana;
1519:terza spedizione di carattere militare guidata da Hernàn Cortés con lo scopo di conquistare l'intero impero azteco;
1520: nel corso della guerra portata dagli spagnoli agli aztechi i primi diffondono un'epidemia di vaiolo che, malattia sconosciuta alle popolazioni indigene, ha sugli aztechi effetti a dir poco devastanti. A questo si deve aggiunge che mentre gli spagnoli utilizzavano armi da fuoco, corazze, spade di ferro, gli aztechi non possedevano neppure la metallurgia del ferro.
1521: dopo un lungo assedio cade la capitale dell'impero azteco Tenochtitlàn.

La conquista dell'impero inca
1531: parte da Panama una spedizione guidata da un oscuro uomo d'armi, Francesco Pizarro;
1532: Pizarro, percorsa verso sud la costa peruviana sale sull'altipiano e si incontra con Atahualpa, un probabile successore al titolo di inca che da diverso tempo si contendeva tale successione con il fratello Huscar e aveva dato inizio ad una sanguinosa guerra civile; l'incontro si trasforma immediatamente in scontro sanguinoso che si conclude con una strage di peruviani e la cattura dell'inca. Per la sua liberazione Pizarro chiese un ingente quantità d'oro, ma non appena glielo consegnarono, egli uccise comunque Atahualpa;
1533: dopo efferate stragi di indigeni peruviani condotte con una brutalità difficilmente concepibile, i conquistadores ormai privi della loro nefanda guida, Pizarro, morta in scontri fra i vari militari spagnoli, entrano in Cuzco, capitale dell'impero Inca.