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FASI DI CRESCITA E LIVELLI DI CLARK NEL MELANOMA CUTANEO

Nella seconda metà degli anni '60 del Novecento Clark descrisse nei melanomi una lenta crescita superficiale (fase radiale), durante la quale la lesione si presenta sulla pelle come macchia o placca ed è potenzialmente curabile, e una fase successiva in cui lo sviluppo prende una direzione perpendicolare rispetto all'epidermide (fase verticale) e la lesione diventa un vero e proprio tumore [1]. Le due fasi non sono considerate semplicemente due diverse modalità di sviluppo morfologico, ma due precisi stadi biologici del melanoma. Nella prima le cellule sono in grado di raggiungere il derma, ma non di proliferarvi, per la forte risposta dell'organismo (flogosi), alla quale non sfuggono [2]. In questa fase, il melanoma non avendo capacità di formare un aggregato tumorale nella sede di insorgenza non è capace di formarlo nemmeno a distanza, non ha dunque competenza per metastasi [3]. Nella successiva fase verticale le cellule del melanoma acquistano la capacità di proliferare nel derma papillare, formando il nodulo, e di conseguenza di proliferare anche in sedi secondarie (metastasi) [4]. La classificazione istologica del melanoma usata in tutto il mondo è una specie di corollario delle fasi di crescita, perché si basa sulle caratteristiche morfologiche della fase radiale. Si distinguono infatti tre tipi di fase radiale, che caratterizzano rispettivamente i melanomi a diffusione superficiale (pagetoide), su lentigo maligna e acrale lentigginoso; accanto a questi, è il melanoma nodulare, che non presenta una fase radiale e viene considerato in fase verticale dall'inizio.
Le fasi di crescita, che sono espressione dell'evoluzione della neoplasia nel tempo, sono correlate con gli altri parametri connessi alla progressione, tra cui i livelli di invasione [1]. Per definizione, secondo Clark, il melanoma livello I (in situ) è in fase radiale [5] e i melanomi livello III, IV e V in fase verticale [2]. Il punto cruciale è il livello II, nel quale il melanoma è in genere in fase radiale e microinvasivo, ma in cui la fase verticale prende inizio. Infatti, esiste un momento in cui le cellule di un melanoma in fase radiale e di II livello acquistano la capacità di proliferare nel derma, formando un nodulo, che, per quanto piccolo, determina tuttavia il passaggio del tumore alla fase verticale. In quel momento, però, poiché le cellule maligne non riempiono e non espandono il derma papillare, come richiede il livello III [6], il melanoma rimane ancora, per definizione, di livello II. In definitiva, mentre i rapporti tra livelli di Clark e fasi di crescita sono univoci e costanti per gli altri livelli, il melanoma livello II può essere sia in fase radiale (più spesso) che in fase verticale. Purtroppo però, se si trasporta questo discorso dal teorico al pratico, si capisce immediatamente che cogliere l'inizio della fase verticale non è semplice. I criteri proposti per riconoscere l'inizio della fase verticale (nidi dermici di dimensioni superiori ai nidi epidemici e di mitosi) [6], infatti, appaiono di difficile applicazione nell'attività diagnostica quotidiana [7]. La difficoltà nel distinguere le fasi di crescita in una certa parte dei casi non può che creare preoccupazione, perché, secondo Clark, solo con la fase verticale insorge il rischio di metastasi [4]. Per fortuna (considerate le difficoltà applicative), diversamente da quanto sostenuto dal gruppo di Clark [8], non pare che la distinzione delle fasi di crescita nel melanoma sia un parametro prognostico decisivo. In studi successivi, infatti, le fasi di crescita non sembrano avere un sensibile valore prognostico [9-10], a fronte di altri parametri, come lo spessore di Breslow [10], l'ulcerazione e lo stato dei linfonodi (determinato con la metodica del linfonodo sentinella [11].(22/08/2003)

1. Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, et al. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29: 705-726. 2. Clark WH Jr, Ainsworth AM, Bernardino EA, Yang C, Mihm MC Jr., Reed RJ. The developmental biology of primary human malignant melanoma. Semin Oncol 1978; 2: 88-89. 3. Elder DE, Guerry D IV, Epstein MN, Zehngebot L, Lusk E, Van Horn M, Clark WH Jr. Invasive malignant melanomas lacking competence for metastasis. Am J Dermatopathol 1984; 6 (Suppl. 1): 55-61. 4. Elder DE, Ainsworth AM, Clark WH Jr. The surgical pathology of cutaneous malignant melanoma. In Human Malignant Melanoma. Clark WH Jr., LI Goldman, and MJ Mastrangelo, Eds. Grine & Stratton, New York, 1979; pp. 55-108. 5. Clark WH Jr., Elder DE, Van Horn M. The biologic forms of malignant melanoma. Hum Pathol 1986; 17: 443-450. 6. Elder DE, Murphy GF. Melanocytic tumors of the skin. Atlas of tumor pathology. 3rd Series, Fascicle 2, AFIP, 1991: 103-164. 7. Ackerman AB. Disagreements with the current classification of malignant melanomas. Am J Dermatopathol 1982; 6: 733-743. 8. Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D IV et al. Model predicting outcome in stage I melanoma based upon tumor progression and multivariable logistic regression. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1893-1904. 9. Rowley MJ, Cockrell CJ. Reliability of prognostic models in malignant melanoma. A 1-year follow-up study. Am J Dermatopathol 1991; 13: 431-437. 10. Barnhill RL, Fine J, Roush GC et al. Predicting five-years outcome from cutaneous melanoma in a population-based study. Cancer 1996; 78: 427-432. 11. Balch CM, Buzaid AC, Soong S-J, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-3648.