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TUMORI SUDORIPARI OGGI

La patologia dei tumori sudoripari rappresenta un capitolo difficile della patologia per diversi motivi, alcuni intrinseci, come la relativa rarità, per cui difficilmente un singolo centro riesce ad acquisirne adeguata conoscenza, o come la spiccata variabilità delle espressioni istologiche con quadri non di rado insoliti o molto spesso simili a lesioni di tutt'altra origine (ad esempio metastasi cutanee), e altri estrinseci relativi a problemi di nomenclatura e di classificazione [1]. La terminologia nel campo dei tumori sudoripari risulta infatti molto difficile, mostrando una serie di termini singolari, derivati da un gruppo di vocaboli greci, non utilizzati negli altri capitoli della patologia (idros = sudore, da cui derivano termini come idradenoma, idroacantoma, idrocistoma; syrinx = canna, da cui siringoma, carcinoma siringeale, carcinoma siringomatoso; poros = passaggio, da cui poroma, porocarcinoma; speira = spirale, da cui spiradenoma, spiradenocarcinoma; acros = estremo + speira = spirale, da cui acrospiroma). A complicare il quadro si incontra inoltre una terminologia pletorica, con numerosi termini adoperati nel tempo ad indicare alcune singole lesioni; per il siringocistadenoma papillifero, ad esempio, si possono infatti contare almeno 11 termini diversi, molto simili tra loro, simili a termini usati anche per altre lesioni e perciò possibile fonte di confusione (adenocistoma intracanalicolare, nevo siringadenomatoso, nevo siringocistadenomatoso, siringocistadenoma papillifero, papilloma delle ghiandole sudoripare, siringadenoma papillare, cistadenoma papillifero, idradenoma verrucoso fistolo-vegetante, idradenoma superficiale, idrocistoma papillifero) [2,3]. Una certa confusione terminologica deriva anche dall'uso ripetuto di alcune voci in varia combinazione per indicare lesione affatto diverse: carcinoma adenoideo cistico, carcinoma adenocistico (che oggi chiamiamo carcinoma mucinoso), cistadenoma idradenoide (oggi chiamato idradenoma papillifero). Infine questo controverso capitolo è ulteriormente complicato da alcuni problemi classificativi. La classificazione ideale dei tumori sudoripari sarebbe una semplice classificazione binaria in adenomi (benigni) e carcinomi (maligni), ma poiché le ghiandole sudoripare sono comunemente classificate in eccrine ed apocrine, è invalso l'uso di suddividere ulteriormente le due categorie secondo questo criterio istogenetico/differenziativo. Ma nel tempo l'aspetto differenziativo eccrino o apocrino è divenuto via via preminente, tanto che le più recenti classificazioni individuano in primo luogo due grandi sezioni, eccrina e apocrina, poi ulteriormente suddivise. Una tale impostazione, di per sé plausibile, incontra tuttavia notevoli difficoltà innanzitutto nel disaccordo degli autori su quali siano i tumori eccrini e quali gli apocrini. Se prendiamo ad esempio una classificazione dei tumori sudoripari del 1983, troviamo tra i tumori eccrini l'idrocistoma eccrino, il siringoma, il poroma, lo spiradenoma, l'idradenoma, il siringoma condroide, il porocarcinoma, lo spiradenocarcinoma, il siringoma condroide maligno, l'idradenocarcinoma, il carcinoma eccrino, e tra i tumori apocrini l'idrocistoma apocrino, il siringocistadenoma papillifero, l'idradenoma papillifero, l'adenoma tubulare apocrino, il cilindroma e l'adenoma del capezzolo [4]. In altre classificazioni contemporanee e successive, tumori ascritti alla sezione eccrina vengono classificati come apocrini e viceversa. Infine, se si va a vedere la più recente classificazione di Requena et al. (1998), si trova che tutte le forme sono classificate tra i tumori apocrini [3]. Una classificazione dei tumori sudoripari basata in primo luogo sulla differenziazione eccrina o apocrina delle varie forme sarebbe ineccepibile, se i caratteri distintivi delle due forme fossero chiari e inoppugnabili. Ma andando a vedere accuratamente quale sia la realtà, ci si rende conto che purtroppo non è così. Nel volume Tumors with apocrine differentiation, Requena et al. a pag. 29 scrivono infatti che il dotto eccrino, verso cui la stragrande maggioranza dei tumori sudoripari si differenzia, è istologicamente indistinguibile da quello apocrino e, inoltre, che non esistono caratteri specifici della differenziazione eccrina [3]. A questo in un primo tempo sembrerebbe poter ovviare attraverso una lista di caratteri proposti indicativi di differenziazione apocrina (secrezione per decapitazione, presenza di vacuoli tra cellule e relativo secreto, cellule mucinose, ad anello con castone, cellule poligonali o plasmacitoidi, granuli citoplasmatici di zimogeno, presenza di lipofuscine, tubuli allungati e papille, continuità con gli infundibuli pilari, espressioni di differenziazione pilare o sebacea)[3]. In realtà una analisi di questa lista fa rapidamente sorgere il dubbio che taluni dei caratteri menzionati possano realmente essere considerati come specifici di differenziazione apocrina e infatti gli autori, qualche pagina dopo (pag. 39) ammettono che di tutti i caratteri menzionati solo la secrezione per decapitazione avrebbe specificità, mentre tutti gli altri non rivestono un valore significativo, né da soli, né associati. Solo un carattere quindi sarebbe realmente utilizzabile per la distinzione che è posta alla base della divisione classificativa fondamentale dei tumori sudoripari. Un problema sorge dal fatto che qualche anno prima Abenoza & Ackerman avevano segnalato che tra i tumori eccrini possono essere osservati aspetti che simulano la secrezione per decapitazione [5], per cui anche questo carattere viene a perdere parte della sua affidabilità. Questa conclusione è fra l'altro ammessa dagli stessi autori quando dicono esplicitamente che in realtà un vero accordo sui criteri istologici per distinguere ciò che è eccrino da ciò che è apocrino manca [5]. Né d'altra parte, l'immunoistochimica, che in tutti i campi ha dato un enorme contributo nel risolvere i problemi di differenziazione neoplastica, pare poter dare un aiuto consistente. Tutti i markers infatti proposti come specifici per la differenziazione apocrina (CEA, GCDFP-15, EMA, mammoglobina, CD-15, SP1, MFGM-gp70, HMFG-1) sono stati successivamente osservati in tumori a differenziazione eccrina [6]. Ma allora non appare illegittimo chiedersi come mai le recenti tendenze, Ackerman in testa, propongano e utilizzino una classificazione basata su elementi così malfermi e sfuggenti. E questa osservazione spinge a chiedersi anche se non aveva ragione Cooper, quando nel 1987 scriveva che gli sembrava inutile (fruitless) insistere sulla categorizzazione dei tumori sudoripari in eccrini e apocrini [7]. Alla notazione di Cooper si possono aggiungere due ulteriori osservazioni. Una che non ha utilità una classificazione che individua due differenti categorie di lesioni e poi fa confluire tutte le lesioni note in una sola di esse. L'altra che l'emergere sempre più frequente di varianti eccrine e apocrine dello stesso tumore suggerisce che ogni forma può esprimersi con entrambe le possibili differenziazioni. Non seguendo dunque una divisione classificativa in tumori eccrini e tumori apocrini, seguiamo una semplice classificazione in forme benigne (adenomi) e forme maligne (carcinomi).
Gli adenomi possono essere classificati in vario modo, ma empiricamente sono qui suddivisi in base ai caratteri istologici, in chiave diagnostica TABELLA A. Un gruppo di adenomi mostra struttura cistica e/o microcistica e comprende l'idrocistoma, il siringoma e l'adenoma papillare (tubulare). L'idrocistoma è una lesione rilevata cistica, unica o multipla, di 5-10 mm, incolore o bluastra, del volto (specialmente palpebra), che istologicamente è costituita da una cavità cistica rivestita da epitelio cubico o appiattito (e allora è detto eccrino) oppure cilindrico eosinofilo, talora sollevato in papille (allora detto idrocistoma apocrino) Fig. 1. Il siringoma si presenta come lesioni papulari multiple, di 1-3 mm, incolori o giallastre, peri-palpebrali, che istologicamente sono costituita da numerose strutture tubulari cistiche, microcistiche, spesso "a girino" Fig. 2. L'adenoma papillare (eccrino), descritto anche come adenoma tubulare (apocrino), -ulteriore prova della confusione tra queste categorie- è un nodulo cutaneo asintomatico di 5-10 mm, spesso localizzato alle estremità, che istologicamente mostra strutture cisticamente dilatate, entro cui aggettano strutture papillariformi. Un secondo gruppo di adenomi è caratterizzato istologicamente dalla formazione di papille e comprende l'idradenoma papillifero e il siringocistadenoma papillifero. L'idradenoma papillifero è una papula o nodulo solitario della vulva o della regione perineale, incolore, dell'età adulta, che istologicamente si presenta con numerose papille anastomizzate, rivestite da epitelio cilindrico Fig. 3. Il siringocistadenoma papillifero è clinicamente una papula o nodulo solitario, a volte associato a nevo sebaceo, spesso localizzato al cuoio capelluto, talora eroso, che istologicamente mostra una o più invaginazioni epidermiche entro le quali vegetano numerose papille, rivestite da epitelio cubico-cilindrico bistratificato e caratterizzate da numerose plasmacellule assiali Fig. 4. Il terzo, più consistente, gruppo di adenomi sono gli adenomi solido-cistici. In questa categoria rientrano le forme con componente condroide, siringoma condroide o tumore misto sudoriparo, nodulo duro a superficie liscia, comune al volto e alla testa. Alla categoria sono ascritte anche le forme a cellule eosinofile e chiare che comprendono l'idradenoma nodulare-cistico (a cellule chiare), lesione nodulare, talora erosa o ulcerata, ubiquitaria, osservabile in ogni età, costituita da cellule eosinofile, cellule chiare, stroma spesso ialinizzato, talora formazione di dotti ed escavazioni cistiche da necrosi cellulare Fig. 5, e il poroma, tumore ubiquitario, nodulare o a placca, di colore rossastro a struttura solida e cistica, con cellule poroidi, eosinofile e chiare. La lesione se confinata all'epidermide è stata denominata hidroacanthoma simplex, se limitata al derma tumore duttale dermico Fig. 6. Infine sono da comprendere nel gruppo gli adenomi a cellule blu, che possono comprendere, oltre a talune forme di poroma, lo spiradenoma e il cilindroma. Lo spiradenoma è un nodulo solitario, ubiquitario, dermico, spesso doloroso, solido e cistico, costituito da cellule scure periferiche, cellule più chiare al centro e da linfociti, con un stroma interposto che può essere caratteristicamente edematoso Fig. 7. Il cilindroma è una lesione nodulare, unica o multipla, liscia, rosso-violacea, per lo più del volto o del cuoio capelluto (tumore a turbante), istologicamente costituito da masse di cellule blu che si incastrano a mosaico le une con le altre con l'interposizione di una caratteristica sostanza ialina eosinofila Fig. 8 [3-5].
Il primo caso di carcinoma delle ghiandole sudoripare fu descritto da Cornil nel 1865 [1], ma si accetta comunemente che l'era moderna di questo capitolo della patologia si apre nel 1951 con uno studio di Stout & Cooley [8]. La prima classificazione, che nelle linee generali è seguita ancora oggi, è del 1968, proposta da Berg & McDivitt [9]. Tappe importanti della letteratura in questo campo sono il compendio di Cooper del 1987 [7] e i citati volumi di Ackerman e collaboratori [3,5]. La classificazione di Berg & McDivitt per classificare i carcinomi utilizza la classificazione degli adenomi, per cui per ogni adenoma noto tende a identificare una controparte maligna (classificazione parallela): poroma - porocarcinoma, idradenoma - idradenocarcinoma, spiradenoma - spiradenocarcinoma etc. [9]. Tale impostazione, che trova supporto nella osservazione che alcuni carcinomi sudoripari somigliano istologicamente ad alcuni adenomi e che possono insorgere su un adenoma preesistente, se da un lato ha fornito uno schema in cui inserire le molteplici forme dei carcinomi sudoripari, dall'altro mostra dei limiti. Vi sono infatti un certo numero di carcinomi che non vengono ad avere una controparte benigna (carcinoma duttale, carcinoma adenoideo cistico, carcinoma mucinoso, carcinoma ad anello con castone, carcinoma papillare etc.) e un certo numero di adenomi non sembrano di converso avere una controparte maligna (idrocistoma, adenoma del capezzolo, adenoma tubulare/papillare [1]. Ma il problema più importante della classificazione parallela è che diventa impossibile diagnosticare i carcinomi poco differenziati, quando non si rinviene il corrispondente adenoma [1]. A fini del tutto empirici e di convenienza, distinguiamo qui carcinomi rari, ma non controversi e carcinomi controversi, ma relativamente più frequenti (alcuni di essi). Nel primo gruppo troviamo tumori veramente rari come il siringocistocarcinoma papillifero (6 casi nella letteratura) [10], controparte maligna dell'omonimo adenoma, il tumore misto maligno (siringoma condroide maligno), controparte maligna del siringoma condroide, lo spiradenocarcinoma e il cilindrocarcinoma, rispettivamente 33 e 31 circa casi in letteratura, controparti dello spiradenoma e del cilindroma [3]. Rari anche il carcinoma adenoideo cistico primitivamente cutaneo, delle ghiandole sudoripare (48 casi in letteratura) Fig. 9 e il carcinoma mucinoso Fig. 10 primitivo delle ghiandole sudoripare (circa 130 casi in letteratura), istologicamente identici agli omonimi carcinomi di altre sedi, fra cui ghiandole salivari e mammella, rispettivamente [1]. In questi casi, la diagnosi differenziale con le metastasi cutanee è difficile e può essere impossibile e la storia clinica è di fondamentale importanza [1]. Recentissimamente è stato proposta la ricerca di cellule mioepiteliali con p63, citocheratina 5/6, calponina e actina anti-muscolo liscio, per differenziare i carcinomi mucinosi primitivi della cute rispetto alle metastasi [11]. La malattia di Paget extramammaria è una chiazza rossastra a margini netti, squamocrostosa in sede vulvare, scrotale, perineale o ascellare, che istologicamente mostra il ben noto quadro pagetico, con grandi cellule chiare colonizzanti tutti gli strati epidermici Fig. 11, da differenziare dal melanoma, dalle espressioni pagetoide del porocarcinoma e dal m. di Bowen [4]. Nel secondo gruppo troviamo forme rare come il carcinoma apocrino, tumore a grandi cellule eosinofile, scomparso nella trattazione di Requena et a., ove tutte le forme sono apocrine e assorbito dal carcinoma duttale [3]. Il carcinoma duttale, forma aggressiva, potenzialmente metastatizzante, che si presenta come un nodulo o placca, costituita istologicamente da una proliferazione maligna tubulare e duttale in vario grado di differenziazione Fig. 12, anche con aree cribriformi e solide e cordoni cellulari [1]. Basandosi su questa proteiforme apparenza, Requena et al. hanno frantumato questa entità in 3 ulteriori evanescenti subentità (carcinoma tubulare, carcinoma cribriforme, carcinoma duttale) [3], anziché considerarle più semplicemente espressioni del grado di differenziazione [1]. Il carcinoma siringomatoso o carcinoma microcistico annessiale è un tumore non rarissimo, che non mostra preferenza di sesso, predilige l'età adulta e il viso (area nasolabiale) e mostra aggressività locale, ma non metastasi a distanza; istologicamente è costituito da microcisti cornee, isole e cordoni solidi e strutture tubulari Fig. 13. La lesione è stata considerata un tumore a duplice differenziazione sudoripara (tubuli) e pilare (cisti cornee), ma anche più economicamente solo sudoripara verso l'acrosiringio che è struttura che mostra nel contempo i caratteri del dotto e dell'epidermide con similarità col follicolo pilifero [1]. Requena et al. creano dal carcinoma siringomatoso (microcistico) 3 distinte subentità (carcinoma siringomatoso, se prevalgono i tubuli, carcinoma microcistico, se prevalgono le cisti cornee, carcinoma solido, se prevalgono le aree solide) [3]. Si può notare che se questo atteggiamento si applicasse ad altri campi della patologia potremmo facilmente formare una mezza dozzina di istotipi diversi di carcinoma prostatico, un'altra mezza dozzina di istotipi di adenocarcinoma intestinale e via così. Infine il porocarcinoma è il più frequente dei carcinomi sudoripari, con oltre 265 casi descritti in letteratura, probabilmente più frequente di quanto non appaia. Negli anni 1998-2004 presso la Sezione Dermatopatologia dell'Ospedale S. M. Annunziata di Firenze sono stati diagnosticati 43 porocarcinomi a fronte di 356 carcinomi squamocellulari cutanei, con un rapporto tra i due tumori di 1:8. Il tumore appare da questi dati dunque relativamente frequente specialmente nei soggetti di età avanzata. Una possibile causa di sottostima di questa neoplasia è da ricercare nella somiglianza con il carcinoma squamocellulare, col quale può essere confuso. Il tumore non mostra preferenze di sesso, predilige l'età adulta avanzata. Clinicamente si presenta come un nodulo, talora polipoide (porocarcinoma verticale), o come una placca verrucosa o ulcerata (porocarcinoma orizzontale) e mostra comportamento aggressivo con recidive locali nel 20% dei casi, metastasi linfonodali nel 20% e a distanza nel 10% [1]. Le forme verticali (nodulari) istologicamente mostrano una architettura solido-cistica, con masse o isole solide Fig. 14, spesso cisticamente escavate per fenomeni di necrosi, aspetti simil-comedonici, fenomeni pagetoidi, atteggiamento infiltrativo del derma, spesso del tessuto sottocutaneo, dei nervi, dei linfatici. Le cellule appaiono eosinofile o chiare, atipiche, spesso in mitosi. In una parte dei casi si possono trovare segni di differenziazione ghiandolare, in forma di strutture duttali, acrosiringiali e non. Le forme orizzontali (a placca) presentano una proliferazione intraepidermica di varia estensione, non meno di 3 creste interpapillari, e una componente dermica invasiva con caratteri simili alla precedente. Nell'epidermide è possibile osservare fenomeni di acantolisi neoplastica e cellule chiare. Alcune forme appaiono confinate all'epidermide (porocarcinoma in situ o hidroacanthoma simplex maligno), altre si sviluppano nel contesto di un preesistente poroma benigno [1]. Gli elementi istologici che possono differenziare il porocarcinoma dal carcinoma squamocellulare sono l'epidermide adiacente senza danno solare, minore cheratinizzazione, assenza di perle cornee e discheratosi, presenza di cellule chiare, di cavità cistiche, di differenziazione duttale, con secreto P.A.S. positivo, diastasi resitente, CEA positivo). Le forme in cui prevalgono le cellule chiare sono state etichettate come idradenocarcinomi e considerate varianti maligne degli idradenomi a cellule chiare. Tuttavia gli elementi in comune tra i porocarcinomi e le lesioni etichettate come idradenocarcinomi sono così numerosi (architettura solido-cistica, cellule eosinofile, cellule chiare, atipie e mitosi, differenziazione duttale, necrosi, aspetti spiccatamente infiltrativi) da indurre a chiedersi se si tratti veramente di due tumori distinti. Per la classificazione parallela di Berg & McDivitt, tale domanda si sposta sugli adenomi, se cioè poroma e idradenoma sono due tumori distinti. Nel 1990, Abenoza & Ackerman hanno descritto un adenoma, detto "idradenoma poroide", che mostra nel contempo caratteri del poroma e dell'idradenoma e che può esser considerato una sorta di anello di congiunzione tra i due adenomi [5]. Poroma e idradenoma in effetti mostrano tali somiglianze che Johnson & Helwig nel 1969 proposero per entrambe le forme il termine onnicomprensivo di "acrospiroma" e per le rispettive forme maligne quello di "acrospiroma maligno" [12]. Oggi si possono inquadrare porocarcinoma e idradenocarcinoma in uno stesso gruppo di lesioni maligne sotto il termine unico di porocarcinoma, considerato che i tumori mostrano un profilo clinico simile e mancano criteri sicuri per differenziarli TABELLA B [1,7]. (26/12/2004).

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