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ECCEZIONI NELLA DIAGNOSI ISTOLOGICA DEL MELANOMA

Non esistendo un singolo elemento, né un piccolo gruppo di elementi che possano guidare alla diagnosi istologica del melanoma, la valutazione delle lesioni melanocitiche è affidata all'analisi di un numero relativamente alto di caratteri diagnostici. Il punto focale della diagnosi del melanoma, specie nelle sue fasi iniziali, è la sua differenziazione rispetto ai nevi, per cui i caratteri proposti e utilizzati sono stati scelti in particolare tra quelli che possono permettere questa distinzione: si comprende dunque come la diagnosi di melanoma finisca in pratica per coincidere largamente con la diagnosi differenziale tra nevo e melanoma [1]. I parametri, architetturali e citologici, proposti in un lungo arco di tempo [2-6], costituiscono oggi le regole correnti per la diagnosi, ma numerose sono le eccezioni.

ANALISI DEI CARATTERI: REGOLE ED ECCEZIONI
Dimensioni > 6mm. Poiché il melanoma presenta in genere una certa estensione orizzontale, viene suggerito come parametro diagnostico una dimensione minima di 6 mm [2-6]. Questo criterio non può che avere valore relativo, perché sono noti melanomi di diametro minore di 6 mm (piccoli melanomi). Ma il carattere mostra la sua utilità quando è posto in relazione ai nevi: la grande maggioranza dei melanomi misura infatti più di 6 mm, così come la grande maggioranza dei nevi misura 5 mm o meno. Naturalmente rimangono molti nevi grandi, superiori a questa misura, da valutare con altri parametri. Tra questi i nevi congeniti, che tendono a mostrare grandi dimensioni, i cosiddetti nevi displastici (nevi di Clark), che per definizione misurano più di 5 mm, i nevi lentigginosi dell'età adulta e altre lesioni neviche non inquadrate in più specifiche categorie diagnostiche.
Asimmetria. Essendo proliferazioni disordinate, i melanomi presentano asimmetria. Una lesione può definirsi asimmetrica quando una linea verticale ideale, passando per il suo centro, la divide in due parti diseguali per forma, spessore, numero o posizione delle cellule dermiche [2-6]. L'asimmetria è oggi uno dei criteri più utilizzati nell'esame delle lesioni melanocitiche, ma il suo limite maggiore è legato al fatto che alcuni melanomi, soprattutto i melanomi nodulari, tendono ad essere simmetrici. Nei melanomi in situ, inoltre, mancando una componente dermica, rimane impossibile valutare l'asimmetria, salvo che in presenza di asimmetrica distribuzione di eventuali caratteri dermici, quali infiltrato flogistico, fibrosi o melanofagi. A questo si aggiunge che non raramente alcuni nevi appaiono insolitamente asimmetrici per struttura (nevi combinati), per problemi relativi all'asse secondo il quale sono sezionati, per differente lunghezza della componente intraepidermica adiacente alla componente dermica, per presenza di strutture annessiali coinvolte dalla lesione in maniera casuale, per fenomeni flogistici che ne alterano la silhouette, per fenomeni di fibrosi che la sbilanciano nello spazio.
Scarsa circoscrizione periferica. Questo carattere si applica alla componente intraepidermica delle lesioni melanocitiche, quando, estendendosi per un vario tratto oltre la componente dermica, finisce con una dispersione laterale di cellule singole, piuttosto che con nidi melanocitici ben definiti [2-6]. L'applicazione di questo carattere, molto usato, è problematica, perché la scarsa circoscrizione periferica appare classicamente assente nei melanomi nodulari, che per definizione non hanno componente adiacente e finiscono lateralmente in maniera netta, ma soprattutto perché molti nevi mostrano abbastanza spesso una proliferazione melanocitica intraepidermica lateralmente poco definita.
Prevalenza nell'epidermide di melanociti singoli sui nidi. Il melanoma inizia il suo sviluppo con cellule singole, poi, nel tempo, si formano i nidi neoplastici nell'epidermide. Il problema nell'applicazione di questo carattere è che i nevi sembrano seguire una strada analoga. Il nevo lentigginoso mostra (per definizione) la formazione di nidi, ma questi sono pochi in un tempo iniziale e quindi le cellule singole prevalgono. Nei nevi displastici (nevi di Clark) è descritta una proliferazione lentigginosa, ove prevalgono le cellule singole [7] e in nevi acrali e in nevi comuni si possono facilmente trovare piccole aree in cui le cellule singole sono più numerose dei nidi.
Nidi epidermici irregolari, pleomorfi e confluenti. La marcata variazione in forma e dimensioni dei nidi e la loro confluenza costituiscono uno dei 7 criteri proposti da Price et al. [2]. Nel melanoma i nidi epidermici (e dermici), essendo costituiti da cellule maligne, tendono al disordine. Purtroppo, però, è veramente molto raro infatti che i nidi in una lesione nevica siano tutti delle stesse dimensioni ed è altrettanto raro anche che siano tutti della stessa forma. Alcuni nevi poi, come i nevi di Clark hanno come loro caratteristica il pleomorfismo e la confluenza dei nidi. Irregolarità e anisodimensionalità dei nidi sono molto comuni anche nei nevi di Spitz, nei nevi di Reed, nei nevi con alone, nei nevi genitali e in altri nevi.
Melanociti soprabasali (infiltrazione pagetoide). Nel melanoma si viene a creare un quadro particolare, prodotto dalla infiltrazione neoplastica di un epitelio, osservabile anche in altre condizioni (m. di Paget mammaria, m. di Paget extramammaria, porocarcinoma). Non tutti i tipi di melanoma tuttavia presentano il fenomeno con la stessa espressività. Il melanoma a diffusione superficiale ne mostra spesso le espressioni più eclatanti e il fenomeno è abbastanza frequente anche nel melanoma acrale lentigginoso; nel melanoma nodulare il quadro è meno appariscente o assente e nel melanoma su lentigo maligna si osservano spesso solo pochi melanociti soprabasali, piuttosto che un vero quadro pagetoide. E' rilevante notare che i melanomi nevoidi e i melanomi spitzoidi spesso non mostrano questo carattere. Nella letteratura, equivocando tra infiltrazione pagetoide e melanociti soprabasali, si sostiene da taluni che l'infiltrazione pagetoide, benché caratteristica del melanoma, si osserva anche in alcuni nevi. Ma in realtà la presenza di melanociti soprabasali nelle lesioni melanocitiche cutanee non equivale sempre a infiltrazione pagetoide e i due termini non sono sinonimi. Nei nevi i melanociti soprabasali sono in numero in genere piccolo, limitati allo strato spinoso, in cellule singole o riuniti in nidi nettamente delimitati, senza disconnessione o distruzione epidermica, dando luogo ad un fenomeno spesso focale, limitato il più delle volte alle zone centrali della lesione. Questo quadro, che mostra alcune somiglianze morfologiche con la infiltrazione pagetoide, da cui va distinto, è noto col nome di pseudoinfiltrazione [8]. La pseudoinfiltrazione si può trovare in diversi nevi, fra cui nevi di Spitz, nevi di Reed, nevi di Clark (displastici), nevi acrali, nevi recidivanti, nevi genitali e nevi dell'infanzia.
Coinvolgimento delle strutture annessiali. L'interessamento dei follicoli piliferi, degli acrosiringi e dei dotti sudoripari è presente nel melanoma [2-6], specie nella lentigo maligna e nel melanoma su lentigo maligna, ma si osserva abbastanza spesso anche nei nevi comuni e nei nevi di Spitz.
Melanina asimmetrica. La asimmetrica distribuzione della melanina è tipica della proliferazione anarchica del melanoma, nella quale si possono selezionare cloni cellulari fortemente melanino-produttori, irregolarmente distribuiti accanto a cloni non melaninogenici [2-6]. Tuttavia nemmeno questo carattere appare esclusivo del melanoma, perché osservabile anche in alcuni nevi particolari, come nei nevi combinati, formati da lesioni più semplici tra loro associate e diversamente pigmentate, o nei nevi congeniti che possono mostrare aree, a tipo nevo blu o nevo di Spitz, a differente contenuto melanico, dislocate casualmente nella lesione.
Melanina nelle cellule profonde. La capacità melanino-sintetica diminuisce e tende a cessare con la maturazione che i melanociti subiscono, discendendo dall'epidermide al derma profondo. Nel melanoma, poiché i cloni produttori di melanina possono svilupparsi ad ogni livello del tumore, non è raro trovare melanizzazione profonda [2-6]. Nelle lesioni spitzoidi l'abbondante presenza di melanina nelle cellule profonde è un elemento che ne fa sospettare la natura maligna.
Assenza di maturazione. Il concetto di maturazione, derivante dalla teoria dell'Abtropfung (= sgocciolamento) di Unna, risale al 1893 [9]. Unna ipotizzò che i melanociti formano nidi alla giunzione dermo-epidermica, da cui protrudono, spingendosi in basso in una sorta di diverticolo la membrana basale, finché non passano nel derma papillare. Nella loro discesa nel derma le cellule subiscono delle modificazioni, per cui diventano più piccole, con nucleo e nucleolo più piccoli, assumendo infine morfologia neuroide (cellule A, B e C di Miescher e Von Albertini) [10]. Questo processo, chiamato "maturazione", è ritenuto segno di benignità. Nel melanoma le cellule dermiche tendono a replicarsi, spingendosi verso il derma reticolare e l'ipoderma; essendo maligne, esse non seguono vie differenziative prestabilite e non maturano. Nel melanoma quindi le cellule profonde sono simili alle cellule superficiali, vi si riscontra cioè assenza di maturazione. Questo importante carattere è un criterio solido e molto usato, ma anch'esso risente della presenza di alcune eccezioni. Vi è difatti un sottogruppo di melanomi che mostra una riduzione dimensionale delle cellule profonde rispetto a quelle superficiali, presentando una falsa e falsamente rassicurante maturazione (maturazione paradossale [11] o, meglio, pseudomaturazione). D'altra parte, nei nevi composti superficiali, dotati di una componente dermica esigua e sottile, non vi è spazio sufficiente perché i melanociti possano mostrare maturazione. Nei cosiddetti nevi displastici la maturazione manca [12] e in alcuni altri nevi (nevi invertiti/nevi clonali) si possono osservare cellule profonde più grandi di quelle superficiali [13]. I nevi di Spitz possono non mostrare maturazione [14], rendendo vano in tali casi, seppure relativamente, questo importante criterio nella più ardua diagnosi differenziale della patologia melanocitica. Infine, nel melanoma insorgente su nevo, le cellule neviche residue, sottostanti alle più grandi cellule di melanoma, possono a volte ingannare, suggerendo erroneamente una pseudomaturazione.
Atipia citologica. Non occorre spiegare l'atipia citologica (nucleare) in un tumore maligno, anche se occorre ricordare che tale carattere può essere veramente molto lieve, poco percepibile, in lesioni maligne metastatizzanti (melanomi nevoidi) [15]. Il problema posto da questo carattere è la sua occorrenza in lesioni melanocitiche benigne. Si osserva infatti atipia citologica nei nevi di Spitz e nei nevi di Reed, che mostrano grandi cellule epitelioidi e fusate con grandi nuclei pleomorfi e nucleoli evidenti, nei nevi displastici, ove, secondo la primitiva descrizione di Clark, l'atipia citologica (epitelioide e/o lentigginosa) è ritenuta essenziale per la diagnosi [, e anche in altre lesioni, come nevi con alone, nevi blu cellulari e perfino alcuni nevi comuni. In generale, l'atipia citologica nei nevi si presenta in genere però di grado lieve-moderato e discontinua (cellule atipiche miste a cellule non atipiche), mentre nel melanoma essa appare severa e continua (tutte cellule atipiche).
Mitosi. Il rilievo delle mitosi oggi costituisce più un parametro prognostico (indice mitotico) che un carattere diagnostico, poggiandosi in genere la diagnosi di melanoma più su parametri architetturali: molti melanomi non mostrano mitosi, mentre occasionali e rare mitosi possono essere osservate in nevi benigni e in nevi di Spitz. Il reperimento di mitosi non deve quindi indurre necessariamente alla diagnosi di malignità, salvo che il loro numero non sia alto o che esse si trovino nelle zone profonde della lesione: in questi casi il valore diagnostico sarebbe rilevante, soprattutto nei melanomi nevoidi e spitzoidi [16].
Necrosi. La necrosi, che può trovarsi nei melanomi avanzati, in cui si sia formato un nodulo di un certo diametro, e nelle metastasi, è piuttosto rara nei melanomi iniziali. E' assente in moltissimi melanomi ed è assente nei nevi.
Melanociti nei lumi vascolari. E' un carattere di apparente immediata evidenza. Accade però che la maggioranza dei melanomi non mostrano cellule nei vasi linfatici o ematici. Per contro, sono descritte cellule nei linfatici in lesioni classificate come nevi di Spitz [17] e, per quanto si tratti spesso di artefatti di taglio, melanociti dentro i lumi vascolari possono trovarsi occasionalmente anche in nevi comuni, e soprattutto in nevi congeniti.
Segni di regressione parziale della lesione. Segni di regressione nel melanoma sono la fibrosi, una variabile quantità di melanofagi pigmentati, la presenza di vasi ectasici neoformati in un derma papillare ispessito, un appiattimento della giunzione (scomparsa delle creste) e l'atrofia epidermica (riduzione in spessore dello strato spinoso). Purtroppo però non solo il melanoma [6], ma anche i nevi possono subire un fenomeno simile, mostrando non raramente le stesse caratteristiche osservabili nel melanoma. In questi casi per acquisire un'idea più precisa della natura della lesione sono da valutarsi le porzioni indenni dal fenomeno.
Consunzione dell'epidermide e fessure subepidermiche. Definita come assottigliamento epidermico, adiacente alla proliferazione melanocitica, con perdita degli strati basale e soprabasali e delle creste, la consunzione dell'epidermide è un carattere proposto di recente nella diagnosi differenziale tra melanomi e nevi di Spitz. E' prodotta direttamente dall'azione della proliferazione melanocitica sull'epidermide ed è rinvenuta nel 86% dei melanomi e nel 9% circa dei nevi di Spitz [18]. Ancora di più recente definizione, le fessure subepidermiche consistono nel distacco dell'epidermide dai sottostanti melanociti per una lunghezza di almeno 0.3 mm. E' rinvenuto nel 24% dei melanomi e in meno dell'1% dei nevi [19].

COMMENTO
Da questa breve analisi emerge che, accanto ai criteri proposti per la diagnosi di melanoma, sussistono numerose eccezioni, che ne rendono problematica l'applicazione al momento di valutare una singola lesione. Nessuno dei caratteri istologici usati, preso singolarmente, appare infatti specifico, né costante, perché la maggioranza di essi è osservata anche nei nevi benigni: in un recente studio su una serie di nevi comuni benigni (esclusi i nevi speciali, come i nevi di Spitz, i nevi di Reed etc.) sono stati riscontrati: scarsa circoscrizione periferica nel 53.8% dei casi, predominanza di melanociti singoli nel 46%, asimmetria nel 45% dei nevi, nidi irregolari e confluenti nel 17.6%, atipia citologica nel 15%, melanociti soprabasali e coinvolgimento annessiale, ciascuno, nel 7.7% dei casi [20]. In conclusione, un grande sforzo è stato compiuto negli ultimi vent'anni nella ricerca di criteri istologici affidabili, concreti e ripetibili nella diagnosi di melanoma. Sono stati individuati molti elementi istologici di valore diagnostico che sono stati applicati con buoni risultati: grazie ad essi il melanoma oggi non è più un raro tumore del tutto misterioso, tardivamente diagnosticato e a prognosi infausta, come ancora appariva negli anni '70 del secolo scorso, ma sempre più una lesione, relativamente frequente, diagnosticabile sin dalle sue prime fasi di sviluppo, quando con un idoneo trattamento i pazienti hanno ancora elevate probabilità di guarigione. I caratteri proposti tuttavia non possono essere usati singolarmente, perché non sono abbastanza specifici o abbastanza sensibili, in quanto presenti anche in quelle lesioni da cui il melanoma deve essere in primo luogo differenziato (i nevi). Nei nevi, comunque, tali caratteri, se presenti, sono in generale sul piano qualitativo meno pronunciati di quanto si osservi nei melanomi: l'asimmetria spesso è lieve, l'atipia citologica tutt'al più moderata, i melanociti soprabasali sono pochi di numero e coinvolgenti solo la strato spinoso inferiore, i melanociti singoli, pur predominanti, formano espressioni essenzialmente lentigginose, il coinvolgimento dei follicoli piliferi è in genere limitato, l'infiltrato infiammatorio dermico è per lo più modesto [20]. Nei nevi, inoltre, spesso questi caratteri si presentano isolati e, se sono associati, in genere il loro numero è piccolo; nei melanomi, se si eccettuano i melanomi nevoidi, i melanomi spitzoidi e altre forme particolari che meritano una trattazione separata, i caratteri tendono generalmente a presentarsi associati e sono spesso in numero maggiore. La diagnosi del melanoma in sostanza, quindi, deve rifuggire da una meccanica e acritica applicazione di liste di criteri istologici, non sopravvalutare il singolo parametro isolato e dissonante dal suo contesto, e fondarsi soprattutto sulla documentazione della contemporanea occorrenza di una serie di caratteri, che costituisce prova ragionevole e sostenibile a favore della non casualità della loro presenza in una data lesione. (31/12/2005).

Bibliografia
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*Sintesi da C. Urso "Regole ed eccezioni nella diganosi del melanoma cutaneo" Pathologica 2005; 97: 323-334.