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NEVI NODALI E METASTASI DI MELANOMA: VALORE CLINICO DEI MELANOCITI INTRANODALI

La più comune sede dei melanociti è la pelle, ove, nello strato basale della normale epidermide, si trovano tali cellule, isolate e frammiste ai cheratinociti dello strato basale. Inoltre, aumentati di numero e singolarmente disposti o raggruppati in nidi, i melanociti vengono a formare nella pelle specifiche lesioni pigmentate giunzionali e/o dermiche benigne, come le lentiggini e i nevi, e maligne, come i melanomi. Ma, seppure raramente, i melanociti possono essere reperiti anche in altri tessuti e organi, fra cui i linfonodi.
Il caso più frequente in cui melanociti sono rinvenuti in un linfonodo è senza dubbio il paziente con melanoma, ove le cellule, diffondendo per via linfatica e proliferando nel parenchima linfoghiandolare, giungono a formare lesioni secondarie (metastasi linfonodali). Con l’avvento della tecnica della biopsia del linfonodo sentinella, si è scoperto che nei pazienti con melanoma la frequenza di metastasi linfonodali clinicamente occulte (micrometastasi) supera nel complesso il 20% dei casi. Le micrometastasi possono mostrare diverse localizzazioni: subcapsulari nella maggioranza dei casi, ove le cellule maligne sono localizzate nei seni marginali, giusto al di sotto della capsula del linfonodo; parasettali, cioè posizionate lungo i setti capsulari che si immergono nel parenchima; parenchimali, nel contesto cioè del parenchima linfonodale. Nelle metastasi, i melanociti maligni mostrano atipia citologica evidente, talora mitosi, e marcata, sebbene incostante (80%), positività immunoistochimica per HMB-45.
E’ noto da tempo, tuttavia, che si possono osservare melanociti all’interno di linfonodi anche al di fuori del melanoma [1], configurandosi in questi casi un nevo melanocitico nel linfonodo (nevo nodale). Nei nevi nodali i melanociti appaiono classicamente localizzati nello spessore della capsula o dei setti e solo molto raramente nel parenchima. Nel nevo nodale i melanociti hanno aspetto uniforme, mancano di atipia citologica e di mitosi e sono positivi alla proteina S100 e al MART-1, ma in genere negativi o solo debolmente positivi all’HMB-45. Nei nevi nodali i melanociti mostrano maggiormente la consueta morfologia nevica, ma è possibile osservare anche il nevo blu intranodale, sia nella varietà comune che in quella cellulare, composto da melanociti dendritici ed epitelioidi e localizzato nella capsula del linfonodo [2].
In definitiva, la presenza di melanociti intranodali può avere quindi almeno significati, di valenza radicalmente diversa. Nei pazienti con melanoma i melanociti intranodali, se sono atipici, configurando una metastasi, rappresentano un importante elemento prognostico, che consente al paziente di essere inquadrato nel III stadio. Nei pazienti senza melanoma, ma anche talora nei pazienti con melanoma, come emerge dall’esperienza istologica con i linfonodi sentinella, i melanociti intranodali, se non atipici e in genere contenuti nello spessore dell’impalcatura fibrosa del linfonodo (nevo nodale), possono costituire solo un reperto accidentale, senza rilievo clinico. In altri pazienti la presenza di melanociti nel linfonodo può, ancora, rivestire un significato diagnostico retrospettivo; non sono eccezionali i casi in cui si osserva una metastasi linfonodale di melanoma e tale reperto porta a riconsiderare come melanoma una lesione asportata alcuni o molti anni prima e diagnosticata come nevo benigno. Infine, richiamandosi ad una possibile valenza diagnostica (in questo caso prospettica) dei melanociti intranodali, qualche anno fa, è stata proposta la biopsia del linfonodo sentinella nei casi di lesione melanocitica dubbia o di difficile diagnosi, ove la eventuale presenza di melanociti intranodali (con i caratteri della metastasi) può deporre a favore della malignità (melanoma) [3].
Tale impostazione è stata fortemente criticata, ma l’argomento addotto per certi versi appare incredibilmente grottesco. Si sostiene infatti che la diagnosi deve essere posta con l’esame macroscopico e istologico della lesione primitiva e non mediante dati provenienti dallo stato linfonodale [4]. Ma la diagnosi non è un quiz, nel quale si deve fornire una risposta adeguata, basandosi solo su quanto è disponibile nella domanda; la diagnosi è un processo complesso che deve utilizzare tutte le informazioni disponibili. La diagnosi non serve per dimostrare se si è “bravi”, ma ad individuare nella maniera più esatta possibile la natura di una lesione o una malattia, riducendo al minimo l’inevitabile rischio di errore. Se, quindi, ai rilievi morfologici macroscopici e microscopici sulla lesione primitiva si possono aggiungere dati provenienti da altre fonti e da altre tecniche (istochimica, immunoistochimica, microscopia elettronica, biologia molecolare o analisi genetica), queste importanti informazioni non devono essere ignorate [5]. Nel caso specifico se dalla biopsia del linfonodo sentinella è possibile ricavare elementi utili alla diagnosi, non ha senso negarla, solo perché tale procedura “non è correlata con la lesione primitiva” [4].
Nella biopsia del linfonodo sentinella a scopo diagnostico, in caso di reperimento di melanociti nel linfonodo, occorre una corretta interpretazione di tali cellule, e questo può risultare difficile. Nelle lesioni melanocitiche a cellule fusate ed epitelioidi con caratteri istologici ambigui (nevi/tumori di Spitz atipici) la presenza di melanociti nel linfonodo pone l’interrogativo se questi costituiscano una lesione metastatica, se siano cellule “passivamente” trasportate dalla corrente linfatica o se rappresentino un concomitante nevo di Spitz nodale. In questi casi il compito è arduo, ma non si può comunque condividere posizioni agnostiche e passive tipo “non so cosa sono e quindi non faccio nulla” [6] o “evito di fare la biopsia del linfonodo sentinella perché se trovo cellule nel linfonodo poi non so cosa sono” [7]. Meglio una posizione consapevole delle incertezze, ma attiva, che, in caso di tumore di Spitz atipico, ove si sospetta che la lesione possa essere maligna (e quindi un melanoma spitzoide o tumore di Spitz maligno), consigli, con l’accordo informato del paziente, la biopsia del linfonodo sentinella; se quest’ultimo poi risulta contenere melanociti atipici, vanno applicati gli usuali criteri per distinguere il nevo nodale dalla metastasi. Se, infatti, in una lesione istologicamente sospetta per malignità, si trova nel linfonodo sentinella aggregati melanocitari atipici, identici a quelli che costituiscono la lesione primitiva, localizzati in posizione subcapsulare, parasettale o parenchimale (che sono le sedi più comuni delle metastasi), piuttosto che nello spessore della capsula (che è la sede più comune dei nevi nodali), questi devono essere considerati come metastasi, fino a prova contraria (se mai questa è disponibile) e il paziente sottoposto a linfadenectomia. La opportunità di tale impostazione è sottolineata da tutti gli studi sulla biopsia del linfonodo sentinella nei tumori di Spitz atipici, che trovano melanociti atipici nei linfonodi nel 33-50% dei casi [8,9,10]. (25/11/2006).

Bibliografia
1. Ridolfi RL, Rosen PP, Thaler H. Nevus cell aggregates associated with lymph nodes: estimated frequency and clinical significance. Cancer 1977; 39; 164-171. 2. Goldman RL. Blue naevus of lymph node capsule: report of a unique case. Histopathology 1981; 5: 445-450. 3. Kelley SW, Cockerell CJ. Sentinel lymph node biopsy as an adjunct to management of histologically difficult to diagnose melanocytic lesions: A proposal. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 527-530. 4. Medalie N, Ackerman AB. Sentinel node biopsy has no benefit for patients whose primary cutaneous melanoma has metastasised to a lymph node and therefore should be abandoned now. Br J Dermatol 2004; 151: 298-307. 5. Urso C: Sentinel node biopsy in problematic melanocytic lesions. Br J Dermatol 2005;153; 864-865. 6. LeBoit PE. What do these cells prove? Am J Dermatopathol 2003; 25: 355-356. 7. Wick MR. Melanocytic lesions with features of Spitz nevus. Hum Pathol 2006; 37, 779-780. 8. Lohmann CM, Coit DG, Brady MS et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with diagnostically controversial spitzoid tumors. Am J Surg Pathol 2002; 26: 47-55. 9. Su LD, Fullen DR, Sondak VK et al. Sentinel lymph node biopsy for patients with problematic melanocytic lesions. A report on 18 patients. Cancer 2003; 97: 499-507. 10. Urso C, Borgognoni L, Saieva C, et al.: Sentinel lymph node biopsy in “atypical Spitz tumors”. Hum Pathol 2006; 37, 816-823.